Вирус гриппа А (IAV) является причиной сезонных эпидемий и нескольких пандемий, которые возникали из-за отсутствия иммунитета и передачи вируса от человека к человеку.
Несмотря на существующие вакцинные стратегии, IAV остается серьезной проблемой для общественного здравоохранения. Исходы инфекций, вызванных IAV, зависят от хрупкого баланса между иммунной защитой и иммунопатологией, который регулируется врожденными иммунными реакциями и последующим адаптивным иммунитетом. Необходимо дальнейшее изучение исходов гриппа, чтобы понять, как происходит клиренс вируса и восстановление легочного гомеостаза.
Ответ хозяина на инфекцию является важным фактором, определяющим исход гриппа. Например, тяжелые исходы гриппа связаны с высоким уровнем провоспалительных цитокинов и лейкоцитов в легких. У пациентов, госпитализированных с тяжелой сезонной гриппозной инфекцией, наблюдается устойчивое увеличение моноцитов, а у пациентов с тяжелым птичьим гриппом повышен уровень воспалительных цитокинов в сыворотке крови в острой фазе.
Инфицирование высокопатогенными IAV, такими как вирус 1918 года и птичий вирус H5N1, приводит к массовому притоку нейтрофилов и воспалительных макрофагов в легкие мышей. В зависимости от штамма вируса у мышей может развиться прогрессирующая пневмония, характеризующаяся обширной нейтрофилией, гиперцитокинемией, отеком легких и снижением альвеолярного газообмена, напоминающим острый респираторный дистресс (ОРДС) у людей.
Ранее мы выявили транскриптомные сигнатуры легких, которые различают легкие и тяжелые формы гриппа у мышей BALB/c, инфицированных различными штаммами IAV. У мышей, которые погибли от инфекции, была выявлена трехкомпонентная сигнатура легких, состоящая из пониженной экспрессии генов липидного обмена и свертывания крови и повышенной экспрессии генов провоспалительных цитокинов, а у мышей, которые выздоровели от инфекции, была выявлена сигнатура, состоящая из повышенной экспрессии генов липидного обмена и свертывания крови и пониженной экспрессии генов провоспалительных цитокинов.
Серозные оболочки поддерживают и защищают внутренние органы всех позвоночных животных. Каждая серозная оболочка состоит из двух слоев, разделенных тонкой, заполненной жидкостью серозной полостью. Серозная полость, окутывающая легкие, называется плевральной, а полости, окружающие органы брюшной полости и сердце, - соответственно брюшинной и перикардиальной. Серозные полости содержат множество иммунных клеток, включая врожденные В-клетки и Т-клетки, но макрофаги являются наиболее заметной клеточной популяцией.
Серозные макрофаги делятся на малые и большие макрофаги в зависимости от размера клеток и экспрессии поверхностных маркеров. Малые серозные макрофаги имеют MHCII+F4/80- и составляют ~10% серозных макрофагов, а большие серозные макрофаги имеют MHCII-F4/80+ и составляют ~90% серозных макрофагов. Серозные макрофаги играют важную роль в здоровье органов. Например, послеоперационная дисмоторика желудочно-кишечного тракта у мышей может быть устранена путем ингибирования функций перитонеальных макрофагов. Однако малые серозные макрофаги не изучались при заболеваниях висцеральных органов, а серозные макрофаги никогда не изучались в контексте вирусной инфекции.
В этой работе мы использовали подход системной биологии, а также традиционные методы для выявления новой популяции легочных макрофагов, которые зарождаются в плевральной полости и способствуют выздоровлению от гриппа. Для этого мы объединили данные транскриптомного анализа легких, чтобы выявить и подтвердить транскриптомные сигнатуры, отличающие легкие и тяжелые формы гриппа у мышей. Затем мы использовали алгоритм тканевой деконволюции, известный как Digital Cell Quantifier (DCQ), для преобразования транскриптомных данных легких в прогнозы изменений иммунных клеток, которые предшествуют различным исходам заболевания.
Мы обнаружили, что DCQ точно предсказал известную динамику клеточных популяций, происходящую во время гриппозной инфекции in vivo, и далее предсказал популяцию клеток легких, которая транскрипционно напоминала малые серозные макрофаги и численность которой положительно коррелировала с выздоровлением от гриппа.
Мы также выявили уникальную популяцию легочных макрофагов, которая транскрипционно напоминала малые макрофаги серозных полостей и присутствие которой коррелировало с легкой формой заболевания. До сих пор изучению транслокации серозных макрофагов в контексте вирусных инфекций не уделялось должного внимания. В данном исследовании мы показали, что плевральные макрофаги (ПМ) мигрируют из плевральной полости в легкие после инфицирования вирусом IAV. Мы обнаружили, что истощение ПМ увеличивает тяжесть заболевания и воспаления легких. В плевральной полости повышалось содержание провоспалительных цитокинов, а в легких наблюдался приток нейтрофилов.
Наши результаты показывают, что ПМ рекрутируются в легкие во время инфекции IAV и способствуют выздоровлению от гриппа. Это исследование расширяет наши знания о пластичности ПМ и выявляет источник легочных макрофагов, не зависящий от рекрутирования моноцитов и местной пролиферации. Кроме того, наши результаты свидетельствуют о том, что плевральная полость вносит важный вклад в гомеостаз легких и ответ хозяина на пневмонию.
