Некоторые ученые, изучающие мутации, обнаруженные в вирусах H5N1, опасаются, что крупная вспышка неминуема, но другие считают, что этот патоген остается непредсказуемым.
Если через несколько месяцев мир окажется в условиях пандемии гриппа, это не будет большим сюрпризом. С 2021 года птицы распространяют по всему миру новый штамм вируса птичьего гриппа H5N1. Около года назад этот вирус перекинулся на крупный рогатый скот в Техасе и с тех пор распространился на сотни ферм по всей территории Соединенных Штатов. В Северной Америке были зарегистрированы десятки случаев заражения людей. И в некоторых из этих случаев вирус демонстрировал именно те мутации, которые, как известно, делают его наиболее приспособленным для инфицирования человеческих клеток и репликации в них.
Пока не зафиксировано ни одного случая передачи вируса H5N1 от человека к человеку, но «по моим ощущениям, это самый близкий к пандемии вирус H5, который я видела», - говорит Луиза Монкла, вирусолог из Пенсильванского университета. «Если H5 и станет пандемией, то только сейчас», - добавляет Сима Лакдавала, исследователь гриппа из Университета Эмори. Другие настроены более оптимистично, отмечая, что столь же опасные вирусы птичьего гриппа, например, H7N9, в прошлом исчезали. «Почему H7N9 не стал легко передаваться от человека к человеку и не вызвал пандемию?» - задается вопросом Кейтлин Риверс, эпидемиолог из Центра безопасности здоровья Джона Хопкинса. «Мне кажется, что на самом деле нет никакой возможности дать прогноз, и все может пойти по любому сценарию».
С тех пор как в 1997 году H5N1 впервые вызвал вспышку заболевания среди людей в Гонконге, в результате чего 18 человек, контактировавших с зараженной птицей, заболели, а шестеро погибли, этот птичий вирус занял важное место в списках потенциальных возбудителей пандемии. С тех пор ученые составили картину минимальных изменений, которые, вероятно, необходимы H5N1 для широкого распространения среди людей: мутации в полимеразе - ферменте, который вирус использует для копирования своего генома, и в гемагглютинине - это H в H5N1 - белке, который вирус использует для прикрепления к клеткам, чтобы стабилизировать его для передачи воздушно-капельным путем и помочь ему лучше связываться с клетками в верхних дыхательных путях человека.
Ряд недавних исследований свидетельствует о том, что риск того, что существующий в настоящее время штамм H5N1 у крупного рогатого скота и птиц вызовет пандемию, на самом деле выше, чем считалось ранее. Исследование, в котором изучались образцы крови работников молочных ферм, зараженных вирусом H5N1 в Мичигане и Колорадо, показало, что многие случаи заражения людей остались незамеченными, что дает вирусу домашнего скота больше шансов адаптироваться к людям. Препринт, вышедший на прошлой неделе, показывает, что циркулирующий в настоящее время штамм 2.3.4.4b лучше связывается с эпителиальными клетками дыхательных путей человека, чем предыдущие версии H5N1. А в статье Science, вышедшей на днях, в лабораторных исследованиях показано, что одной мутации в одном из участков гемагглютинина, получившей название 226L, достаточно, чтобы вирус переключился с белка клеточной поверхности птичьего типа на рецепторы человеческого типа. Многие ученые считали, что для этого необходимо как минимум две мутации. Переключение, основанное всего на одной мутации, «означает, что вероятность этого выше», - отмечает Джим Полсон из Scripps Research, один из авторов работы. Так почему же H5N1 до сих пор не вызвал пандемию?
Один из простых ответов заключается в том, что вирусу может потребоваться больше времени, чтобы найти нужную комбинацию мутаций. Высокая частота мутаций вирусов гриппа должна склонить шансы в пользу H5N1: «Мое эмпирическое правило гласит, что одна из 4000 частиц [вируса] будет иметь мутацию в интересующей вас аминокислоте», - говорит Полсон. Действительно, одна из мутаций полимеразы, в которой, вероятно, нуждается вирус, названная 627K, поскольку она приводит к образованию аминокислоты лизин (K) в положении 627 белка, была обнаружена несколько раз в штаммах, заражающих млекопитающих, а также в вирусе, выделенном из первого случая заболевания человека, связанного со вспышкой заболевания в США среди молочных коров.
С другой стороны, в вирусах птиц, крупного рогатого скота и людей пока нет признаков мутации гемагглютинина 226L, которая позволила бы H5N1 лучше закрепиться на человеческих рецепторах. Исследователи предполагают, что это изменение может как-то помешать вирусу, и для компенсации его недостатков может потребоваться вторая мутация. Кроме того, эти две мутации должны происходить в определенном порядке. «Это как циферблат в банковском сейфе: вы двигаете его вправо, затем влево, затем снова вправо, и каждый раз вы должны получить определенное число», - поясняет Майк Остерхольм, директор Центра исследований и политики в области инфекционных заболеваний при Университете Миннесоты.
Некоторые исследователи полагали, что вирус просто не может поменять аминокислоту в позиции 226 вне лаборатории. Но затем появился загадочный случай с тяжелобольным подростком в Канаде, который был госпитализирован с H5N1 в начале ноября. Последовательности вирусов, полученных от этого пациента, указывают на то, что некоторые H5N1 изменили аминокислоту в позиции 226, в то время как другие этого не сделали, говорит Джесси Блум, эволюционный биолог из Онкологического центра Фреда Хатчинсона. «Похоже, что во время инфицирования этого пациента вирус мог эволюционировать, по крайней мере, в сторону некоторых мутаций, которые адаптировали бы его к человеку».
Это была не та мутация 226L, которой опасались: вместо лейцина аминокислота была заменена на гистидин. Тем не менее, «это показало, что эти участки мутируют в этих вирусах», - отмечает Том Пикок, вирусолог гриппа из Института Пирбрайта. И замена глутамина вместе с другой мутацией в том же вирусе в позиции 190 может иметь тот же эффект, что и 226L. Для Пикока и других исследователей эта находка усилила опасения по поводу надвигающейся пандемии.
Возможно, в канадском случае сыграли роль необычные факторы. Подросток впервые обратился за медицинской помощью 2 ноября с глазной инфекцией, кашлем и лихорадкой, а через неделю после этого был госпитализирован, когда симптомы ухудшились. Возможно, затянувшаяся болезнь сыграла свою роль в изменении гемагглютинина, позволив вирусу получить выигрышную мутацию. Возможно также, более важным является то, что вирус подростка - это разновидность вируса, которая в настоящее время циркулирует среди птиц, а не среди крупного рогатого скота. Птичий вирус, получивший обозначение D1.1, явно прошел через реассортацию - смешение разных вирусов, предположительно в птице, зараженной двумя разными вирусами птичьего гриппа. В ходе этого процесса он приобрел новую нейраминидазу - это N в H5N1 и белок, который вирус использует для отсоединения новых вирусных частиц от клетки, которая их произвела.
Некоторые исследователи считают, что для успеха вируса решающее значение имеет специфическая комбинация нейраминидазы и гемагглютинина. Эти два белка оказывают противоположное воздействие на одни и те же углеводные цепочки на поверхности человеческих клеток: гемагглютинин прикрепляется к этим цепочкам, помогая вирусу инфицировать новые клетки, в то время как нейраминидаза разрезает эти цепочки, освобождая вновь образовавшийся вирус из клеток хозяина. «Если ваш гемагглютинин слишком липкий, а нейраминидаза слишком слабая, вы прилипаете к клетке, от которой только что отпочковались, - говорит Пикок. Если баланс смещается в другую сторону, вирус не может заразить новые клетки.
В варианте H5N1, который сейчас циркулирует среди крупного рогатого скота, эти два белка настолько хорошо сочетаются, что любое изменение в гемагглютинине приводит к гибели вируса, поскольку он гораздо хуже инфицирует клетки. Но новый объединенный генотип птичьего штамма, заразившего подростка, может иметь больше возможностей для превращения в пандемический вирус, считает Ричард Вебби, исследователь птичьего гриппа из Детской исследовательской больницы Святого Иуды. Остерхольм соглашается с ним. «Вирус крупного рогатого скота кажется довольно стабильным и может существовать в таком виде какое-то время», - говорит он. «Меня беспокоит именно D1.1».
Возможно, исследователи еще не выявили другие важные изменения, которые необходимы вирусу, чтобы хорошо передаваться от человека к человеку, отметил Полсон. «Когда у вас появляется пандемический вирус, что бывает очень редко, барьер, который вы можете назвать преодоленным, может оказаться не единственным», - говорит он. «Вы можете не знать о пяти или шести других барьерах, которые были преодолены в то же самое время». Или, что еще более тревожно, у вируса канадского подростка могло быть все необходимое для пандемии, если бы только ему подверглось больше людей, полагает иммунолог Скотт Хенсли из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете. «В конце концов, я думаю, что это игра случая».
