Наступает сезон слизи - время весеннего насморка и кашля.
В то время как большинство людей чувствуют присутствие слизи только во время заболевания, их органы покрыты ею круглый год. И если говорить о микробах, живущих в нашем организме, то слизь невероятно важна. Она обеспечивает пространственную и питательную нишу для процветания различных организмов, а также не позволяет им слишком близко подобраться к тканям хозяина. Слизь также регулирует рост, метаболизм и вирулентность микроорганизмов, в конечном итоге контролируя состав микробных сообществ во всем организме. Поэтому ученые исследуют возможности использования взаимодействия слизи и микроорганизмов для укрепления здоровья человека.
Слизь есть у всех существ на древе жизни - от кораллов до людей. У людей и других млекопитающих слизь покрывает эпителиальные ткани, в том числе во рту, легких, кишечнике и мочеполовом тракте. В этих областях слизь защищает клетки от физического и ферментативного стресса, заживляет раны и избирательно фильтрует частицы, которые могут проникнуть в нижележащие ткани.
Структурно слизь состоит из молекул (гликопротеинов), называемых муцинами, которые выделяются секреторными эпителиальными клетками (например, бокаловидными); она также содержит воду, липиды, ДНК, противомикробные соединения и многое другое. В человеческом организме закодирован 21 белок муцина. Гликаны (длинные молекулы сахара) могут ферментативно присоединяться к белковой основе муцина, создавая характерный для муцинов вид "бутылочной щетки". Добавление гликанов создает поразительное разнообразие в структуре и функциях муцинов, которые варьируют от клеточной сигнализации до иммунных реакций.
Преобладающий тип муцина и схема его гликозилирования, а также скорость секреции и вязкость зависят от места расположения в организме и даже в разных областях одного и того же органа (например, в желудочно-кишечном тракте). Эти различия указывают на то, что слизь приспособлена к окружающей среде и потребностям конкретного участка тела, то есть слизь, покрывающая глазное яблоко, обязательно отличается от слизи, покрывающей кишечник.
Независимо от различий в выработке и составе слизи, характерных для каждого конкретного организма, верно одно: где есть слизь, там есть и микробы. Основная функция слизи - предотвратить прямое взаимодействие микроорганизмов с тканями хозяина, что может привести к воспалению и другим негативным последствиям. Слизь также регулирует состав и функционирование микробных сообществ несколькими способами.
Слизь формирует микробную организацию
Во-первых, слизь образует каркас, в котором размещаются и организуются микробные популяции. Место проживания микробов в слизи зависит от их физиологии, взаимодействия друг с другом и свойств самой слизи. Например, толстая кишка (самое насыщенное микробами место в организме) покрыта двумя слоями слизи - внешний слой содержит наибольшее количество кишечных бактерий, в то время как внутренний слой из-за своей высокой плотности и малого размера пор, как правило, лишен микробов. Текстура слизи также имеет значение. Недавнее исследование показало, что бактериям легче двигаться группами в толстом, а не в тонком слое слизи, что, вероятно, влияет на пространственную организацию бактериальных сообществ. Химические свойства слизи (например, гликаны) также определяют пространственные характеристики микроорганизмов, включая образование и распространение биопленок, адгезию и агрегацию бактерий.
Микробы питаются слизью
Микробы не только живут в слизи, но и питаются ею. Различные виды бактерий используют слизь в качестве важного источника пищи, а способность расщеплять муцины относительно широко распространена в нескольких бактериальных филах. Бактерии, метаболизирующие гликаны муцина в качестве топлива, высвобождают метаболические соединения и/или высвобождают компоненты слизи, которые поддерживают соседние микробы. Такое перекрестное питание между бактериями помогает формировать состав микробного сообщества, его стабильность и жизнестойкость. Питательные вещества, получаемые из слизи, также способствуют конкуренции между различными микробами. В кишечнике некоторые протисты питаются гликанами муцина. Это приводит к межцарственной конкуренции с комменсальными бактериями, что влияет на кишечный иммунитет, подчеркивая значение взаимодействия микробов и микробов слизистой оболочки для здоровья хозяина.
Слизь противостоит патогенам... кроме тех случаев, когда не противостоит
Среди других полезных для здоровья свойств слизи - ее способность препятствовать колонизации и инфицированию патогенами, в том числе путем активного ослабления вирулентности бактерий. Например, у условно-патогенного микроорганизма Pseudomonas aeruginosa слизь снижает уровень генов, участвующих в зондировании кворума, биосинтезе сидерофоров и секреции токсинов, а также растворяет бактериальные биопленки. Микробные сообщества слизистой оболочки дополнительно препятствуют росту патогенов за счет прямого антагонизма, ограничения питательных веществ и т. д. Другими словами, слизь обеспечивает место и топливо для комменсальных бактерий, чтобы они могли противостоять своим проблемным собратьям.
Однако патогенные микроорганизмы не беспомощны, они могут обходить, разрушать и изменять слизь, чтобы выжить и процветать. Например, патоген желудка, Helicobacter pylori, повышает рН желудочного муцина, что снижает его вязкость и позволяет бактерии легче продвигаться через слизь. Некоторые патогены пользуются побочными продуктами слизистой оболочки, выделяемыми комменсальными организмами. Нарушение этих метаболических связей может стать действенным терапевтическим методом, препятствующим колонизации и распространению патогенов.
Терапевтическое использование мукозальных микробов
Взаимодействие между микробами и слизью участвует в развитии ключевых процессов и структур организма хозяина, включая метаболизм, иммунные реакции и даже толщину/состав самой слизи! Изменения в слое слизи связаны с различными заболеваниями, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), муковисцидоз, бактериальный вагиноз, рак и другие. Поэтому ученые исследуют, как использовать взаимодействие хозяина и микробов со слизью для контроля и укрепления здоровья человека.
Одна из областей исследований связана с использованием микроорганизмов, обитающих в слизи, в качестве живых биотерапевтических препаратов. Различные исследования показали, что кишечная бактерия Akkermansia municiphila, использующая муцин в качестве основного источника энергии, обладает множеством иммунологических и метаболических преимуществ, особенно в контексте метаболических нарушений (например, ожирения). Например, пилотное исследование на добровольцах с избыточным весом/ожирением и инсулинорезистентностью показало, что прием A. municiphila был безопасным и хорошо переносимым и улучшал некоторые метаболические параметры, такие как чувствительность к инсулину и уровень холестерина в плазме. Однако этот организм может быть и вредным в зависимости от контекста (например, обогащение в некоторых организмах/иммунологических условиях может привести к воспалению), что подчеркивает необходимость лучше понимать, когда и как его следует использовать.
Существует также потенциал для использования небактериальных обитателей слизи, включая бактериофаги. Некоторые фаги могут непосредственно прикрепляться к слизи, что повышает их способность контактировать с бактериями слизистой оболочки и заражать их. Это может принести пользу хозяину, ограничивая количество бактерий, присутствующих в слизи. В частности, адгезия фагов к слизи может обеспечивать профилактическую защиту от патогенов, что указывает на потенциал профилактической фаговой терапии для создания фагоопосредованного барьера для инфекции. Фаги, адгезирующие к слизи, также могут быть идентифицированы и/или сконструированы для избирательного удаления потенциально патогенных видов бактерий с поверхности слизистых оболочек. Хотя взаимодействие слизи и фагов с бактериями в основном изучалось в кишечнике, ученые также исследуют их роль и терапевтическую применимость в других областях тела, например в легких.
Микробы слизистой оболочки также могут быть полезны для изучения самой слизи. Помните, что гликаны слизи служат источником топлива для микробов и модулируют состав сообщества, а также выполняют другие функции. Более того, характер гликозилирования слизи может меняться в контексте таких заболеваний, как ВЗК.
В недавнем исследовании ученые пришли к выводу, что оценка гликанов в кишечнике может помочь выявить биомаркеры заболеваний, терапевтические мишени и обосновать методы лечения заболеваний путем изменения состава микробиоты кишечника. Исходя из этого, они создали транскрипционные репортерные штаммы кишечной бактерии Bacteroides thetaiotaomicron, каждый из которых обнаруживает отдельные гликаны в кишечнике. Ученые обнаружили, что репортеры способны обнаруживать гликаны в крошечных объемах кишечной слизи, выделенной у пациентов с ВЗК, и что эти модели отличаются от слизи, полученной от здоровых людей. Расширив сферу применения репортерной системы на другие микробы кишечника, можно расширить представление о слизистой кишечника и выявить взаимодействия между хозяином и микробами, имеющие решающее значение для здоровья человека.
