Неустанная эволюция коронавируса, вызывающего COVID, немного ослабила эффективность вакцин, разработанных в первый год пандемии.
Версии вируса, которые сейчас доминируют в циркуляции - Омикрон и его субварианты - являются более трансмиссивными и более искусными в уклонении от иммунной защиты организма, чем его первоначальная форма. Нынешние прививки в руку все еще могут предотвратить серьезное заболевание, но их способность полностью предотвратить инфекцию снизилась. И отчасти причина этого может заключаться в месте введения прививки, которое некоторые ученые хотят изменить.
Чтобы полностью блокировать инфекции, ученые хотят доставлять вакцины в место, где вирус вступает в первый контакт: в нос. Люди могли бы просто распылять вакцины в ноздри дома, что значительно упростило бы введение препарата. В настоящее время в клинической разработке находятся восемь таких назальных вакцин, а три находятся в фазе 3 клинических испытаний, где они тестируются на больших группах людей. Однако производство этих вакцин идет медленно из-за трудностей, связанных с созданием безопасных и эффективных составов для этого незнакомого способа введения.
Самое важное в назальных вакцинах - это их способность пробуждать мощного защитника организма, известного как мукозальный иммунитет, который в значительной степени не используется стандартными уколами. Мукозальная система опирается на специализированные клетки и антитела в богатой слизью слизистой оболочке носа и других частей наших дыхательных путей, а также кишечника. Эти элементы действуют быстро и приходят первыми, останавливая SARS-CoV-2, прежде чем он сможет создать глубинную инфекцию. "Мы имеем дело с иной угрозой, чем в 2020 году", - говорит Акико Ивасаки, иммунолог из Йельского университета.
"Если мы хотим сдержать распространение вируса, единственный способ сделать это - иммунитет слизистых оболочек".
Ивасаки возглавляет одну из исследовательских групп в США, которые работают над созданием назальных вакцин. Некоторые спреи инкапсулируют белки шипа коронавируса - важную молекулу, которую вирус использует для связывания с клетками человека - в крошечные капельки, которые можно распылять в носовые ходы. Другие добавляют ген шипа в безвредные версии обычных вирусов, таких как аденовирусы, и используют измененный вирус для доставки гена в ткани носа. Другие полагаются на синтетическую биоинженерию вируса SARS-CoV-2, преобразованного в ослабленную форму, известную как живая аттенуированная вакцина.
Более привычные уколы в руку создают тип иммунного ответа, известный как системный иммунитет, в результате которого вырабатываются антитела иммуноглобулина G (IgG). Они циркулируют по кровеносной системе и патрулируют ее в поисках вируса. Назальные спреи вырабатывают отдельную группу антител, известных как иммуноглобулин А (IgA). Они населяют губчатые слизистые ткани носа, рта и горла, куда впервые попадает коронавирус. Ивасаки сравнивает мукозальные вакцины с выставлением охранника у входной двери, в отличие от ожидания, пока захватчик не окажется внутри, чтобы атаковать его.
В то время как обычные инъекционные вакцины обычно плохо вызывают защитный слизистый иммунитет, назальные вакцины, как было показано, хорошо справляются со своей задачей, вызывая как слизистый, так и системный ответ. В прошлом году исследователи из Национального института здоровья США провели сравнительный анализ интраназального и внутримышечного введения вакцины Oxford-AstraZeneca. Они обнаружили, что у хомяков, получивших вакцину через нос, уровень антител против SARS-CoV-2 в крови был выше, чем у тех, кто получил ее в мышцу. В настоящее время Оксфордский университет тестирует интраназальную вакцинацию в рамках первой фазы испытаний, в ходе которой будет оценена безопасность вакцины на небольшом количестве людей.
Однако разработка назальной вакцины сопряжена с трудностями, поскольку ученые относительно мало знают о механизмах иммунитета слизистой оболочки.
"Если иммунная система человека - это черный ящик, то иммунная система слизистых оболочек - это, пожалуй, самый черный из черных ящиков",
- говорит эпидемиолог Уэйн Кофф, генеральный директор и основатель проекта Human Vaccines Project, государственно-частного партнерства, направленного на ускорение разработки вакцин. То, что ученые знают, заставляет их действовать осторожно. Из-за близости носа к головному мозгу вещества, впрыскиваемые в носовые ходы, могут повысить риск неврологических осложнений. В начале 2000-х годов назальная вакцина против гриппа, лицензированная и используемая в Швейцарии, была ассоциирована с параличом Белла - временным параличом лица. "С тех пор люди стали немного нервничать по поводу назальной вакцины", - говорит Ивасаки.
И хотя спрей кажется более простым способом доставки вакцины, чем укол, на практике это не так. При внутримышечных инъекциях игла доставляет компоненты вакцины непосредственно в мышцу, где они быстро сталкиваются с иммунными клетками. Спреи, напротив, должны попасть в носовую полость и не быть высморканными. Затем эти ингредиенты должны пробить толстый барьер из слизи и активировать иммунные клетки, запертые внутри. Не всем это удается. Одна компания, Altimmune, прекратила разработку своей назальной вакцины COVID AdCOVID после неутешительных результатов ранних испытаний.
Ослабленные или аттенуированные вирусы могут проникать через барьер и инфицировать клетки, поэтому некоторые разработчики вакцин обращаются к ним. Две компании, Meissa Vaccines и Codagenix, использовали синтетическую биологию для создания ослабленной версии нового коронавируса, содержащей сотни генетических изменений, которые резко снижают его способность к репликации. В недавнем выпуске новостей команда Codagenix сообщила о многообещающих результатах испытания своей вакцины CoviLiv в фазе 1. Спрей вызвал сильный иммунный ответ против белков, общих для различных вариантов SARS-CoV-2, включая недавний субвариант Оммикрона BA.2. Это происходит потому, что вакцина обучает иммунную систему распознавать все вирусные белки, а не только шип. Наличие всех компонентов вируса делает вакцину менее уязвимой к капризам эволюции, которая может изменить несколько белков до неузнаваемости.
"Прелесть живых аттенуированных вакцин в том, что они могут обеспечить широкий долгосрочный иммунитет в очень устойчивом контексте", - говорит Дж. Роберт Коулман, вирусолог и соучредитель компании. CoviLiv переходит к расширенным испытаниям на людях в рамках спонсируемого ВОЗ проекта Solidarity Trial Vaccines - гигантского рандомизированного контролируемого испытания нескольких новых вакцин COVID.
На каждого из кандидатов, прошедших клинические испытания, приходится еще несколько, находящихся в стадии доклинической разработки. В ходе исследований на мышах в Йельском университете Ивасаки разработала назальный спрей, который работает как усилитель стандартной внутримышечной прививки. Стратегия, которую она называет "Prime and Spike", начинается с инъекции мРНК или другой вакцины COVID на основе белка шипа, что вызывает начальный иммунный ответ. Затем исследователи распыляют смесь с аналогичными спайк-белками непосредственно в нос, преобразуя эту первую реакцию в иммунитет слизистой оболочки. В исследовании, препринт которого еще не опубликован, ее группа обнаружила, что их "один-два удара" защищают мышей от тяжелой формы COVID, а также значительно снижают количество SARS-CoV-2 в полости носа и легких.
Когда исследователи добавили к своему спрею белки, содержащие шипы коронавируса, который вызвал глобальную вспышку в 2003 году - SARS-CoV-1, они обнаружили, что он вызывает широкий спектр антител. Эта комбинация может защитить от новых штаммов или разновидностей коронавируса. "Сейчас идет активная работа по созданию универсальной вакцины против коронавируса", - говорит Ивасаки. "Мы можем добиться этого, а в качестве бонуса мы можем обеспечить иммунитет слизистых оболочек". Она лицензировала технологию компании Xanadu Bio, соучредителем которой она является, и в настоящее время ищет финансирование для начала испытаний на людях.
Благодаря отсутствию игл и шприцов назальные прививки могут охватить гораздо больше людей, и это может оказаться большим преимуществом. Кофф, однако, считает, что реальным решающим фактором будет то, докажут ли испытания, что эти вакцины останавливают инфекции и заболевания, и эти результаты будут важнее, чем простота использования. "В конце концов, эффективность превыше всего", - говорит он.
