На упаковках оральных противозачаточных средств написано, что они не предотвращают ИППП. В случае с гонореей бактерия, вызывающая заболевание, передающееся половым путем, может использовать эти гормоны, чтобы противостоять атакам антибиотиков.
Как и многие другие бактерии, Neisseria gonorrhoeae оснащена эффлюксными насосами, которые выталкивают из ее клеток убивающие химические вещества. Но уникальность исследования, опубликованного в журнале Nature Communications, заключается в том, что оно показало, что половые гормоны человека позволяют гонорее использовать такие насосы для борьбы с внутренними антимикробными веществами и предписанными антибиотиками.
Исследователи под руководством Грейс Хукс из Университета Дьюка обнаружили этот эффект, изучая фактор транскрипции - белок, который связывается с определенными участками ДНК бактерии и замедляет производство защищающих ее эффлюксных насосов. Они обнаружили, что фактор транскрипции, названный MtrR, имеет сродство к связыванию с гормональными стероидами прогестероном, эстрогеном и тестостероном, а также синтетическим гормоном этинилэстрадиолом. Связываясь с гормоном, фактор транскрипции становится менее эффективным в подавлении бактериальных насосов.
Хукс объясняет, что бактерия, по-видимому, способна распознавать гормональную среду и ждет подходящего момента в менструальном цикле женщины, чтобы активизировать свою колонизацию.
Эстроген резко повышается за неделю до овуляции, а прогестерон достигает пика в течение двух недель между овуляцией и менструацией. Считается, что эти колебания подавляют иммунную систему, давая сперматозоидам и яйцеклеткам возможность выжить в урогенитальном тракте, но это же окно создает и возможности для развития гонорейной инфекции.
"Neisseria gonorrhoeae как бы использует эту сенсорную систему, чтобы определить, где она находится в этом цикле и когда ей лучше всего колонизироваться", - пояснила Хукс. "Neisseria gonorrhoeae может выжить только в человеческом организме, вне его она не выживет. Поэтому она должна очень хорошо чувствовать, где она находится и когда наступает лучшее время для колонизации". Транскрипционный фактор MtrR также помогает бактерии защищаться от реактивных видов кислорода. "Этот белок создает двойную систему защиты Neisseria gonorrhea", - отмечает Хукс.
Хотя инфекция более ярко проявляется у мужчин, она не столь драматична, поскольку мужчины не испытывают более сильных гормональных сдвигов, а их урогенитальный тракт не такой сложный, как у женщин, поясняет Хукс. Но у мужчин все равно присутствуют все те же гормоны, за которые цепляется транскрипционный фактор, добавила она. И, конечно же, бактерия должна процветать как у мужчин, так и у женщин, чтобы стать успешной ИППП. "Neisseria gonorrhoeae - облигатный патоген человека", - говорит Хукс. "Но мы не знаем, где она обитает в остальное время".
Grace M. Hooks et al. Гормональные стероиды индуцируют гены множественной лекарственной резистентности и стрессовой реакции у Neisseria gonorrhoeae путем связывания с MtrR (аннотация).
N. gonorrhoeae, как и большинство патогенных микроорганизмов, обладает рядом механизмов, приводящих к резистентности к антибиотикам, включая резистентность к β-лактамным антибиотикам за счет модифицирующих антибиотик белков, защитных белков рибосомы, мутаций в пенициллинсвязывающих белках и снижения проницаемости клеточных стенок за счет белков внешней мембраны.
Важно отметить, что прямой экспорт антибиотиков и токсичных молекул с помощью эффлюксных насосов вносит основной вклад в выживание и MDR гонококков. Эффлюксные насосы снижают цитозольную и периплазматическую концентрацию антибиотиков и цитотоксинов, перекачивая их во внеклеточную среду. Эти системы могут распознавать и выводить широкий спектр химически и структурно несхожих молекул.
Наиболее хорошо охарактеризованной системой мультилекарственного эффлюкса N. gonorrhoeae является трехсторонняя система MtrCDE. Исследования, посвященные изучению MDR у N. gonorrhoeae, свидетельствуют о значительном повышении чувствительности гонококков к антибиотикам при нарушении или делеции системы MtrCDE. Сверхэкспрессия системы эффлюкса MtrCDE за счет цис- или транс-действующих регуляторных систем является основной причиной резистентности гонококков к гидрофобным агентам, жирным кислотам и даже человеческим антимикробным пептидам, таким как LL-37. Однако энергетические затраты на синтез эффлюксных насосов значительны, и их экспрессия жестко регулируется, что приводит к оптимальной жизнеспособности клеток.
Оперон mtrCDE регулируется репрессором множественной переносимой резистентности MtrR, который также выступает в качестве глобального транскрипционного регулятора у N. gonorrhoeae. Помимо регуляции экспрессии оперона mtrCDE, MtrR непосредственно репрессирует rpoH, который кодирует вторичный сигма-фактор, контролирующий стрессовый ответ у гонококков. MtrR может регулировать эти гены путем связывания вырожденной консенсусной последовательности перед их кодирующими областями, блокируя доступ РНК-полимеразы к промотору. После связывания с цитотоксическими молекулами и, вероятно, в случае окислительного стресса, MtrR претерпевает конформационные изменения, снимая репрессию с генов-мишеней.
Для устранения этого критического недостатка знаний мы провели серию структурных, биохимических и клеточных экспериментов, чтобы выяснить механизмы связывания и индукции MtrR женскими и мужскими стероидными гормонами, поскольку они являются физиологически значимыми молекулами, которые могут противостоять гонококкам во время инфекции. В женском репродуктивном тракте стероидные гормоны отвечают за координацию функций иммунных клеток, микробиома влагалища и архитектуры эпителиальных клеток во время менструации, чтобы оптимизировать защиту организма матери от патогенной инфекции, а также имплантацию и выживание плода.
В результате возникает "окно уязвимости", когда иммунная защита ослабляется в репродуктивном тракте для оптимизации выживания сперматозоидов и плода, чем могут воспользоваться патогены. Таким образом, патогены могут использовать гормоны для регуляции экспрессии генов, участвующих в цитотоксической защите от стресса, что позволяет инфицировать хозяина. Механизмы восприятия и преодоления цитотоксического стресса имеют решающее значение для выживания всех организмов, особенно облигатных патогенов человека, таких как N. gonorrhoeae, которые регулярно подвергаются цитотоксическим атакам со стороны хозяина и обитают в среде, хорошо оснащенной механизмами антимикробной защиты. Выяснение функций MtrR будет способствовать пониманию MDR N. gonorrhoeae и транскрипционной регуляции, способствующей выживанию патогена.
В данной работе мы выяснили механизмы связывания и индукции гормональных стероидов MtrR, транскрипционного регулятора, который является ключевым игроком в арсенале множественной лекарственной резистентности Neisseria gonorrhoeae. Важно отметить, что индукция генов эффлюкса mtrCDE и гена, кодирующего сигма-фактор стрессового ответа rpoH, этинилэстрогеном позволяет предположить, что гормональные контрацептивы на основе стероидов могут быть использованы Neisseria gonorrhoeae для колонизации человека, что подчеркивает, что, хотя эти препараты очень эффективны для предотвращения нежелательной беременности, они не защищают от гонококковой инфекции.
