Механизм, известный как "первородный антигенный грех", защищает некоторых людей от гриппа; помогает ли он иммунным реакциям на коронавирусы, пока неясно.
Некоторые люди лучше противостоят сезонному гриппу, если штамм вируса гриппа похож на тот, с которым они впервые столкнулись в детстве - это явление получило яркое название "первородный антигенный грех", или OAS (original antigenic sin). Теперь появляется все больше доказательств того, что иммунный ответ людей на COVID-19 может быть сформирован аналогичным образом под влиянием предыдущих инфекций обычными простудными коронавирусами.
Этот эффект может иметь значение для разработки будущих вакцин против COVID-19. Однако в какой степени он влияет на людей с COVID-19 - и обеспечивает ли он усиленную защиту или, напротив, препятствует иммунному ответу - пока неясно. "В настоящее время дискуссия довольно поляризована", - говорит Крейг Томпсон, вирусолог из Оксфордского университета, Великобритания.
OAS - также называемый иммунным импринтингом - был впервые охарактеризован в 1960 году американским эпидемиологом Томасом Фрэнсисом-младшим, который заметил, что иммунная система, похоже, навсегда запрограммирована на выработку антител против первого штамма вируса гриппа, с которым она столкнулась. Иммунные клетки активизируются, когда организм инфицируется вирусом гриппа, имеющим общие области, или "эпитопы", с тем первым штаммом.
Что касается SARS-CoV-2, то появляется все больше доказательств того, что воздействие других коронавирусов, включая те, которые вызывают простуду и другие респираторные заболевания, играет определенную роль в иммунных реакциях людей. "Как и при гриппе, большинство из нас заражаются этими распространенными коронавирусами к пяти-шести годам", - говорит Скотт Хенсли, микробиолог из Университета Пенсильвании. Его группа обнаружила, что образцы сыворотки крови, взятые у людей до пандемии, содержали антитела против обычного холодового коронавируса под названием OC43, которые могли связываться с белком шипа SARS-Cov-2.
Используя образцы, взятые до и после заражения SARS-CoV-2, Хенсли и его коллеги смогли показать, что заражение SARS-CoV-2 повышает выработку антител, связывающих OC43. Их исследование, опубликованное в апреле, показало, что эти антитела связываются с субъединицей S2 белка шипа SARS-CoV-2, который имеет структуру, сходную со структурой OC43. Однако антитела OC43 не связывались с областью S1 шипа SARS-CoV-2 и не могли остановить проникновение вируса в клетки.
Известно, что в некоторых случаях импринтинг оказывает положительное влияние на иммунитет. Хенсли и его коллеги изучали влияние импринтинга во время пандемии гриппа H1N1 в 2009 году и обнаружили, что воздействие некоторых исторических штаммов гриппа обеспечивало защиту от инфекции H1N13. "В этом вирусе были некоторые эпитопы, которые сохранились у прошлых сезонных штаммов гриппа", - говорит Хенсли. " Вызывание реакции антител против этих эпитопов было действительно полезным".
Но у OAS есть и потенциальные отрицательные стороны. Иногда антитела, полученные в результате импринтинга, не очень хорошо подходят к вирусу, вызывающему инфекцию, но их выработка подавляет активацию наивных В-клеток, которые в противном случае вырабатывали бы более защитные антитела. "Вы получаете ответ, который может быть перекошен в сторону консервативных антигенов по сравнению с новыми антигенами, - говорит Адольфо Гарсия-Састре, директор Института глобального здоровья и новых патогенов в Нью-Йорке. "Это может снизить способность иммунной системы бороться с новой инфекцией".
Гарсия-Састре изучил ранние иммунные реакции людей, госпитализированных с COVID-19 в Испании, и обнаружил повышенный уровень антител как против OC43, так и против другого бетакоронавируса, называемого HKU1, который имеет общие эпитопы с SARS-CoV-2. "Мы искали корреляцию между тем, что люди с более высоким [уровнем] антител против этих консервативных эпитопов имеют более низкий защитный иммунитет против SARS-COV-2, и обнаружили небольшую корреляцию", - говорит он.
Признаки того, что OAS негативно влияет на людей с COVID-19, также были замечены Томпсоном и его коллегами в препринте, опубликованном в начале этого года. Анализ был основан на образцах, взятых в 2020 году у людей в Великобритании с бессимптомными инфекциями и у людей, которые были госпитализированы с тяжелой формой COVID-19, половина из которых впоследствии умерла. Исследователи обнаружили, что люди, которые скончались, вырабатывали меньше антител против белка-шипа SARS-CoV-2, чем люди, которые выжили, но вырабатывали такое же количество антител к другому белку, обнаруженному в вирусе - белку нуклеокапсида.
Томпсон говорит, что эти результаты указывают на то, что отпечатавшиеся воспоминания о белке шипа другого коронавируса могут препятствовать более эффективному иммунному ответу у тех, кто не выжил. "Это признаки OAS", - говорит он, но добавляет, что пока еще слишком рано делать окончательные выводы.
На основании этих ранних результатов трудно сказать, благотворно или пагубно влияет OAS на иммунный ответ против SARS-CoV-2, и результаты предварительных исследований открыты для интерпретации. Хенсли предупреждает, что простое измерение уровня антител не дает полной картины сложного иммунного ответа. Он также считает, что наличие антител к OC43 у людей с COVID-19 может указывать на то, что недавняя инфекция OC43 помогает иммунной системе бороться с вирусом. В августе исследование образцов медицинских работников показало, что люди с более высоким уровнем антител к OC43, что свидетельствует о недавнем заражении OC43, быстрее выздоравливали от инфекции SARS-CoV-2 , чем люди с более низким уровнем. Другие исследования показали аналогичный защитный эффект.
В исследовании, опубликованном в декабре 2020 года, Джордж Кассиотис, иммунолог из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне, также обнаружил, что ранее существовавшие антитела OC43 проявляли реактивность к SARS-Cov-2. В то время он не был уверен в их последствиях, но после изучения материалов исследований, опубликованных с тех пор, он говорит, что "большинство доказательств указывает на общий положительный, а не отрицательный вклад".
Гарсия-Састре предполагает, что даже если они не смогут остановить проникновение SARS-CoV-2 в клетки, антитела OC43 могут запустить иммунную систему для уничтожения инфицированных клеток. Главный вопрос заключается в том, могут ли эти наблюдения помочь в разработке будущих стратегий вакцинации против COVID-19. На данный момент вакцины на основе оригинальной версии коронавируса защищают от всех известных вариантов, говорит Кассиотис.
Импринтинг иногда снижает эффективность вакцин против гриппа, считает Сара Коби, эволюционный биолог и исследователь гриппа в Чикагском университете. Вакцина против гриппа обновляется каждый год, чтобы защитить от тех штаммов, которые, по мнению исследователей, наиболее вероятно будут распространены. Иммунная система некоторых людей все еще не воспринимает обновление, говорит Коби, и по-прежнему атакует знакомые им части вируса. "Похоже, что они не реагируют на то, против чего мы тщательно обновили вакцину". Возможно, что будущие вакцины COVID-19, адаптированные к новым вариантам, могут столкнуться с подобными проблемами.
Однако Хенсли не считает это вероятным. В исследовании, опубликованном в прошлом месяце в виде препринта, он и его коллеги сообщили, что после получения вакцины на основе мРНК у людей вырабатывается не так много антител OC43, как при инфицировании самим вирусом SARS-CoV-2. Это может быть связано с тем, что мРНК-вакцины создают настолько эффективный иммунный ответ, что могут обойти любой эффект иммунного импринтинга. "Возможно, в контексте мРНК-вакцин не будет такого смещения в сторону консервативных эпитопов. На это и надеемся", - говорит Хенсли.
Томпсон считает, что эту проблему можно обойти и в обновленных вакцинах COVID-19, удалив общие эпитопы: "Вы легко можете просто отрезать домен S2 ... или сделать вакцину, нацеленную только на домен связывания рецептора последнего циркулирующего штамма", - говорит он. " Но это все гипотетически".
"Скорее всего, существует очень сложное взаимодействие между сезонной коронавирусной инфекцией и исходом заболевания при заражении SARS-CoV-2",
- говорит Хенсли. "Я не думаю, что на данный момент что-то следует выдавать за абсолютный факт".
