Истощение Т-клеток представляет собой образование гипофункциональных Т-клеток с пониженной эффекторной функцией и сниженной способностью уничтожать клетки-мишени в условиях длительного воздействия антигенов при хронических инфекциях и опухолях.
Характеризуясь сниженной способностью к секреции цитокинов и повышенной экспрессией ингибирующих рецепторов, истощенные CD8 Т-клетки также экспрессируют уникальный паттерн транскрипционных факторов, который включает высокие уровни TOX, NR4A1, NR4A2 и EOMES и низкие уровни T-bet и индуцибельного фактора гипоксии 1α (HIF-1α). Более того, гипофункциональный фенотип навязывается эпигенетически, и следы «истощения» сохраняются даже при переходе клеток из хронической инфекции в острую, а также после их реактивации с помощью ингибиторов контрольных точек.
Хотя это истощенное состояние имеет решающее значение для предотвращения иммунопатологии в контексте хронической стимуляции антигенами, низкая эффекторная способность истощенных Т-клеток является основным препятствием для эффективной иммунотерапии против хронических инфекций и опухолей. Поэтому понимание кинетики и механизмов, определяющих индукцию и поддержание истощенных Т-клеток, необходимо для разработки передовых иммунотерапевтических решений, направленных на предотвращение или преодоление развития хронических инфекций и опухолей.
Подавляющее большинство истощенных Т-клеток - это терминально дифференцированные эффекторные клетки, которые не способны к дальнейшей экспансии. Тем не менее, для длительного поддержания истощенных популяций Т-клеток, которые могут сохраняться годами у людей с опухолями или хроническими инфекциями гепатита С, необходима популяция клеток-предшественников, обладающих функцией, подобной стволовым клеткам. Было показано, что такие клетки вырабатываются на ранней стадии хронических инфекций, но до сих пор считалось, что они образуются исключительно при хронических инфекциях и опухолях или при инфекциях, которые иммунная система с трудом уничтожает - например, при тяжелых инфекциях COVID-19.
Однако в данном исследовании мы показали, что подобные популяции Т-клеток существуют на ранней стадии острых инфекций. На этой стадии раннее развитие популяции предшественников демонстрирует неожиданное разнообразие: оно включает предшественников нормальных Т-клеток памяти, а также клетки с фенотипическими, генно-экспрессионными и эпигенетическими профилями, которые напоминают предшественников истощенных Т-клеток, встречающихся при хронических инфекциях.
Мы показали, что высокая аффинность лигандов способствует развитию этих предшественников, а сигнализация ингибирующего рецептора PD-1 ограничивает их. Хотя истощенные предшественники сначала встречаются часто, их количество снижается, но не исчезает полностью при инфекциях, которые устраняет иммунная система. Таким образом, мы пришли к выводу, что Т-клетки-предшественники, имеющие по крайней мере два разных фенотипа, генерируются заранее, независимо от исхода инфекции.
