Пристанище для кишечных вирусов
Необычные клетки кишечника озадачивают исследователей тем, что избегают иммунных клеток.
Несмотря на системы защиты, некоторые вирусы могут избегать срабатывания защитных механизмов хозяина. Например, норовирус, инфицирующий специализированные клетки кишечных ворсинок. Эти, так называемые пучковые клетки, встречаются относительно редко и предназначены для обнаружения патогенов. Но когда норовирусу удается проникнуть в эти клетки, он, как правило, выживает дольше и вызывает хроническую инфекцию.
"Это очень загадочный и интересный тип клеток", - рассказывает Крейг Вилен, иммунолог из Йельского университета, который впервые описал пучковые клетки как мишень норовируса в 2018 году. "Как этот действительно редкий тип инфицированных клеток способен содержать огромное количество вирусных частиц и полностью обходить иммунную систему?" Теперь у его группы, возможно, есть часть ответа. В исследовании, опубликованном в журнале Science Immunology, исследователи показали на мышах, что пучковые клетки кишечника обладают "иммунной привилегией". Даже если противовирусные CD8+ T-клетки распознают эти клетки, они не убивают их. Полученные результаты могут объяснить, почему норовирус предпочитает прятаться в этих клетках, делая инфекции намного тяжелее.
Т-клетки CD8+ являются важнейшими иммунными клетками, которым поручено убивать инфицированные клетки. Чтобы выяснить, могут ли эти цитотоксические клетки убивать пучковые клетки, исследователи сконструировали незараженные пучковые клетки так, чтобы они экспрессировали усиленный зеленый флуоресцентный белок (EGFP), и обработали их CD8+ Т-клетками, которые были сконструированы так, чтобы особенно сильно реагировать на клетки-мишени, экспрессирующие флуоресцентный белок. К удивлению Вилена, почти половина пучковых клеток выжила после этой атаки. "Неважно, что вы делаете, чтобы усилить все Т-клетки, но пучковые клетки все равно находят способ уклониться от них", - пояснил Вилен. "Им как будто все равно, что Т-клеточный ответ бушует".
Проблема была не в том, что Т-клетки ленились. Когда группа Вилена пометила флуоресцентным белком редкую популяцию стволовых клеток кишечника, Т-клетки уничтожили свою мишень. Несмотря на то что Т-клетки добирались до стволовых клеток кишечника, как только они достигали своей цели, они проявляли ограниченную активность. Они не выглядели дисфункциональными, как Т-клетки, подавленные опухолью, но они снижали уровень генов, необходимых для воспроизводства и высвобождения молекул, уничтожающих пучковые клетки.
В предыдущих исследованиях сообщалось о подобном уклонении от Т-клеток со стороны покоящихся стволовых клеток, которые снижают уровень молекул на своей поверхности, относящихся к главному комплексу гистосовместимости - система, позволяющая клеткам отображать части вирусного белка для запуска иммунного ответа. Однако исследователи подтвердили, что пучковые клетки не изменили экспрессию этих молекул презентации антигена. "В них нет ничего такого, что говорило бы об их ненормальности", - отмечает Вилен.
"Я всегда задавался этим вопросом, потому что мне казалось несколько неожиданным, что этот вирус решает реплицироваться исключительно в одном очень редком типе клеток", - говорит Якоб фон Мольтке, иммунолог из Вашингтонского университета, который не принимал участия в исследовании. "[Авторы] затронули действительно важный вопрос". Однако он отметил, что, хотя исследовательская группа ловко использовала инструменты, разработанные для изучения рака, чтобы показать, что пучковые клетки кишечника по своей природе избегают иммунного обнаружения, вопрос о том, как клетки этого добиваются, остается без ответа.
Понимание того, как пучковые клетки кишечника избегают CD8+ T-клеток, может улучшить лечение норовирусной инфекции, но сначала группе Вилена необходимо выяснить, применимы ли их наблюдения на мышиных моделях к людям. "Мы не всегда точно знаем, какую роль играют пучковые клетки в заражении человека вирусом", - говорит Вилен. Недавние исследования на обезьянах и людях показали, что постоянные норовирусные инфекции поражают энтероэндокринные клетки в кишечнике, которые тесно связаны с пучковыми клетками кишечника, поэтому группа Вилена изучает, может ли этот тип клеток также ускользать от иммунной системы.
Пучковые клетки есть не только в кишечнике. В этом исследовании сотрудники Вилена обнаружили, что пучковые клетки в некоторых других частях тела, например, в слюнных железах и желчном пузыре, не так проворны, как кишечные разновидности, и легко уничтожаются Т-клетками. Однако Вилен считает, что пучковые клетки, обладающие иммунными преимуществами, могут существовать и за пределами кишечника, где они могут стать плацдармом для развития заболеваний. "В разных исследованиях показано, что пучковые клетки обладают способностью становиться раковыми", - говорит фон Мольтке. Вилен считает, что иммуноуклоняющиеся свойства клеток кишечника могут помочь смертельно опасным раковым клеткам избежать CD8+ Т-клеток в других органах, таких как легкие. "Выяснение этого важно для иммунотерапии и лечения заболеваний, связанных с пучковыми клетками", - считает Вилен.
