Почему генетические варианты, повышающие риск развития аутоиммунных заболеваний, так широко распространены среди населения?
Новое исследование, опубликованное в журнале The American Journal of Human Genetics, предлагает один из возможных ответов: некоторые генетические варианты, повышающие риск развития волчанки, могут также усиливать способность иммунной системы бороться с вирусами. В рамках данного исследования группа ученых сосредоточила внимание на распространенном генетическом гаплотипе, связанном с волчанкой и геном IRF7 — фактором транскрипции, играющим центральную роль в противовирусном иммунном ответе.
Системная красная волчанка — это сложное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует собственные ткани организма. Генетика играет важную роль в определении того, у кого разовьётся волчанка, и о многих генетических участках, связанных с риском заболевания, известно уже много лет. Однако одной из основных сложностей является переход от установления связи к пониманию механизма. Сложно точно понять, как именно эти наследственные варианты действуют внутри иммунных клеток и почему они повышают риск развития заболеваний, причем не только волчанки. «Результаты нашей группы помогают объяснить, почему генетический вариант, связанный с волчанкой, является столь распространенным и как, с биологической точки зрения, он влияет на иммунную систему в целом», — говорит первый автор исследования Сэм Виролайнен. «Ведь мы знаем, что многие генетические факторы риска могут способствовать развитию целого ряда заболеваний, особенно когда в них вовлечена иммунная система».
IRF7 помогает клеткам реагировать на вирусную инфекцию, активируя выработку интерферонов I типа, в том числе интерферона-альфа (IFN-α). Эти молекулы являются важнейшими компонентами нашей противовирусной защиты. Однако сигнальный путь интерферона I типа также тесно связан с волчанкой. У многих пациентов с волчанкой наблюдается хронически повышенная активность интерферона, которую иногда называют «интерфероновой сигнатурой», и в настоящее время для лечения этого заболевания применяются терапии, направленные на этот процесс. Новые данные помогают объяснить, как эти два явления могут быть связаны между собой.
Исследователи обнаружили, что гаплотип, связанный с риском развития волчанки, усиливает IRF7-зависимую индукцию IFN-α. Другими словами, люди, несущие эту генетическую конфигурацию, способны вызывать более сильный интерфероновый ответ. Такой усиленный ответ может улучшить противовирусную защиту, однако тот же биологический механизм может также способствовать чрезмерной или неадекватной активации иммунной системы, что способствует развитию волчанки. Это указывает на важный биологический компромисс. Более активный противовирусный иммунный ответ, возможно, был полезен в ходе эволюции человека, особенно когда инфекционные заболевания представляли огромную угрозу для выживания. Однако иммунная система, которая особенно чувствительна и отзывчива к вирусным сигналам, может также иметь большую склонность переходить грань между защитным иммунитетом и аутоиммунитетом.
Эта идея меняет наше представление по крайней мере о некоторых вариантах генов, связанных с риском развития волчанки. Возможно, они не являются просто «дефектными» версиями иммунных генов. Вместо этого они могут представлять собой варианты иммунной системы, которые функционируют по-разному. В одном контексте они могут давать преимущество, а в другом — повышать предрасположенность к заболеванию. Данная работа также вписывается в более широкий контекст: каким образом наследственный генетический риск взаимодействует с вирусной инфекцией. Так, исследователям давно известна тесная связь между вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и волчанкой. Практически каждый человек в течение жизни подвергается воздействию ВЭБ, однако только у небольшой части людей развивается волчанка. Генетика может помочь объяснить, почему последствия одного и того же вирусного воздействия так резко различаются от человека к человеку.
В предыдущих работах изучалось, как вирусные белки, в том числе продуцируемые ВЭБ, взаимодействуют с геномом человека в участках, связанных с аутоиммунными заболеваниями. Новое исследование IRF7 рассматривает взаимосвязь между генами и вирусами с другой стороны. Вместо того чтобы задаваться вопросом, как вирус взаимодействует с генетически предрасположенными клетками, исследователи задались вопросом, как наследственные генетические вариации изменяют сам противовирусный ответ. «В совокупности эти данные подтверждают модель, согласно которой генетическая предрасположенность и вирусная инфекция не являются независимыми факторами риска. Они могут сходиться в одних и тех же регуляторных путях», — отмечает Виролайнен. Геном человека может влиять на интенсивность реакции его иммунной системы на инфекцию, а вирусная инфекция, в свою очередь, может активировать молекулярные пути, на которые уже оказывает влияние индивидуальный геном человека. У некоторых людей это взаимодействие может помочь объяснить, как нормальный противовирусный иммунный ответ перерастает в хроническое аутоиммунное воспаление.
Это исследование не влечет за собой немедленных изменений в диагностике или лечении волчанки, а наличие данного генетического гаплотипа не означает, что у человека обязательно разовьётся волчанка. Волчанка возникает в результате совокупного воздействия множества генетических вариантов в сочетании с воздействием окружающей среды и другими биологическими факторами. Тем не менее, полученные данные демонстрируют, что ученые могут выйти за рамки выявления генетических факторов риска и перейти к пониманию того, как эти варианты влияют на функцию иммунной системы. Подобные исследования помогают заложить основу для будущих работ, направленных на изучение причин возникновения заболеваний и факторов, определяющих различия в их течении у разных людей. «Я надеюсь, что наша работа позволит лучше понять не только биологию волчанки, но и других заболеваний, характеризующихся аналогичной генетической и иммунологической сложностью», — сказал Виролайнен.
Уже выявлено множество генетических вариантов, связанных с заболеваниями, но их биологические последствия часто остаются неясными. Выявляя вовлечённые в этот процесс молекулярные пути, подобные исследования в конечном итоге могут помочь в разработке методов терапии, которые будут более точно воздействовать на заболевание, сохраняя при этом нормальную функцию иммунной системы.
