Достижения в понимании причин аутоиммунных расстройств могут помочь подобрать пациентам правильное лечение.
Когда в июне генетик Джеймс Ли и его коллеги опубликовали работу, связывающую определенный ген с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), он не ожидал, что общественность обратит на это внимание. Однако все пошло не так, как планировалось. «Меня захлестнула волна», - рассказывает он. В итоге Ли дал более 25 интервью для радио и печатных изданий по всему миру и получил сотни электронных писем от людей с ВЗК. «Это свидетельство того, насколько распространено воспалительное заболевание кишечника», - говорит Ли, работающий в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. «А также свидетельство того, как отчаянно люди нуждаются в лучших методах лечения».
Работа Ли, опубликованная в журнале Nature, один из нескольких недавних докладов, дающих надежду на то, что у людей с ВЗК однажды появятся лучшие варианты лечения, учитывающие особенности их заболевания. Ли и его коллеги обнаружили, что изменения в активности гена, важного для иммунной системы, могут способствовать развитию некоторых случаев заболевания. Другое исследование показало, что у некоторых людей с ВЗК вырабатываются антитела, которые выводят из строя ключевой противовоспалительный белок а третье исследование проследило, как популяции кишечных бактерий адаптируются к воспаленной среде.
По мнению Дэвида Артиса, иммунолога из медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке, эти работы рассматривают ВЗК с разных сторон, но в совокупности дают представление о том, как врачи в будущем смогут лучше подбирать пациентам с ВЗК подходящее лечение. «Не все пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника одинаковы», - отмечает он. «Если мы сможем в какой-то степени определить эти различия, я думаю, мы сможем лучше лечить этих людей».
ВЗК - это болезненное состояние, которое вызывает хроническое воспаление пищеварительного тракта. Две наиболее распространенные формы ВЗК - язвенный колит и болезнь Крона. Оба заболевания могут вызывать диарею, анемию и спазмы в животе. Как и у многих аутоиммунных заболеваний, этиология ВЗК туманна и сложна, в нее вносят вклад как генетика, так и окружающая среда. Ясно лишь то, что заболеваемость растет во многих регионах мира.
За последнее десятилетие исследователи собрали длинный список генетических вариаций, которые связаны с ВЗК. Но Ли и его коллеги решили изучить область генома, на которую мало кто из генетиков обращал внимание: «генную пустыню», названную так потому, что в ней нет ни одного узнаваемого гена. «Мы не знали, что найдем», - делится он. «А в итоге мы нашли главный регулятор воспалительных реакций». Этот главный регулятор представляет собой участок ДНК, контролирующий активность гена ETS2, который расположен далеко от "генной пустыни". Высокий уровень активности ETS2, как выяснила исследовательская группа, повышает способность макрофагов способствовать развитию воспаления.
Результаты исследования также указывают на то, что класс противораковых препаратов, называемых ингибиторами MEK, может предотвратить активацию ETS2. Авторы обнаружили, что эти препараты могут блокировать действие белка ETS2, включая высвобождение молекул, способствующих развитию воспаления, в клетках, культивируемых в лабораторных условиях. Но ингибиторы MEK могут стать токсичными для других клеток при длительном применении, говорит Ли, поэтому исследователи разрабатывают способы доставки ингибиторов только в макрофаги, прежде чем тестировать этот подход на людях с ВЗК.
В ходе другого исследования была обнаружена отдельная группа пациентов с ВЗК у которых в ближайшем будущем может появиться новый терапевтический вариант. Детский иммунолог Софи Хамблтон из Университета Ньюкасл (Великобритания) и ее коллеги проанализировали образцы двух детей с ВЗК. Ученые обнаружили, что у детей вырабатывались антитела, блокирующие активность интерлейкина IL-10. Этот белок оказывает противовоспалительное действие в кишечнике. Но антитела детей привели к тому, что IL-10 не смог подавить воспаление в их кишечнике, что привело к развитию ВЗК, сообщили исследователи в июле в New England Journal of Medicine. Когда связь между IL-10 и заболеванием была выявлена, одного из детей стали лечить, чтобы уменьшить количество антител, что облегчило симптомы.
Неясно, сколько людей с ВЗК вырабатывают антитела против собственного IL-10, поясняет Хэмблтон. Но когда исследователи изучила выборку взрослых людей с ВЗК, они обнаружили «явное меньшинство» тех, у которых также вырабатывались антитела. «Мы совершенно уверены, что этот механизм будет способствовать развитию заболевания у большего числа пациентов», - утверждает она.
Помимо генетики и иммунных клеток, микроорганизмы также играют определенную роль в развитии ВЗК. В третьем исследовании Кристофер Смилли, изучающий микробиом человека в Гарвардской медицинской школе в Бостоне, штат Массачусетс, и его коллеги проследили, как хроническое воспаление влияет на эволюцию микроорганизмов, живущих в пищеварительном тракте.
Они идентифицировали 140 000 штаммов бактерий в образцах стула людей с ВЗК и без него. Сотни из этих штаммов были связаны с ВЗК, а многие, по-видимому, приспособились к жизни в воспаленных тканях. Некоторые из них можно использовать для прогнозирования тяжести заболевания: например, численность некоторых штаммов Eggerthella lenta снижалась при повышении уровня белка, ассоциированного с воспалением. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell Host & Microbe в июле. В конечном итоге Смилли надеется, что характеристика этих микроорганизмов позволит отслеживать прогрессирование заболевания и разделять людей с ВЗК на группы в зависимости от того, насколько вероятно, что они ответят на потенциальные методы лечения.
По мнению Габриэля Нуньеса, иммунолога из Медицинской школы Мичиганского университета, каждое из этих исследований может способствовать достижению этой цели, но работа пока носит предварительный характер. Например, исследование микроорганизмов не показывает, что какой-либо из них способствует развитию заболевания, отмечает он. И неясно, какая часть людей с ВЗК имеет измененную активность ETS2 или вырабатывает аутоантитела против IL-10. «Возможно, это редкие пациенты и лишь немногие в мире смогут получить пользу», - говорит он. Тем не менее, если хотя бы несколько человек обретут облегчение благодаря этим результатам, это уже будет прогресс, добавляет он. «Даже если вы вылечите только одного пациента, это будет важно для него и его семьи».
