Вирус-убийца свиней исчез, когда появился более мягкий мутант - провокационная, но не идеальная параллель с Омикроном.
Задолго до того, как COVID-19 стал обыденностью, в 1946 году, ветеринарные исследователи из Университета Пурдью сообщили, что нечто, вторгшееся в кишечник молодых свиней, вызывает диарею, рвоту, потерю веса и в конечном итоге убивает большинство из них. Ученые не знали причины болезни, которая опустошила свинофермы США, но они могли спровоцировать болезнь, скармливая измельченные кусочки кишок больной свиньи здоровым поросятам. Этот кошмар свиноводов впоследствии оказался коронавирусом, который был назван вирусом трансмиссивного гастроэнтерита (TGEV).
По сей день TGEV никогда не причинял вреда человеку, и его родство с SARS-CoV-2, возбудителем COVID-19, весьма отдаленное. Но после распространения по миру в 1970-х годах TGEV приобрел странную форму: заболевание, которое он вызывал, практически исчезло, и вариант TGEV, который был более трансмиссивным, но менее опасным, по сути, иммунизировал свиней против оригинального вируса. "Самая лучшая вакцина против коронавируса была создана природой", - говорит Стэнли Перлман, исследователь коронавирусов из Университета Айовы.
Судьба TGEV была разгадана много лет назад, но в последнее время некоторые исследователи задаются вопросом, может ли последний вызывающий опасения вариант SARS-CoV-2, Омикрон, привести к аналогичному повороту сюжета в текущей пандемии человека. Омикрон вызывает слишком много тяжелых заболеваний и смертей, чтобы прославлять его как спасителя - на прошлой неделе в Соединенных Штатах ежедневное число смертей от него было выше, чем от варианта Дельта на пике его развития. Но некоторые подозревают, что и он окажется "естественной вакциной" против более патогенных штаммов.
В отличие от вакцин COVID-19, ветеринарные вакцины, разработанные для TGEV, не оказали значительного воздействия и не смогли остановить огромные потери, понесенные животноводческой отраслью. Но в конце 1970-х годов европейские фермеры испытали неожиданное облегчение: болезнь, вызываемая вирусом, начала ослабевать и со временем исчезла. "Мы не совсем понимали, что происходит", - говорит Морис Пенсаерт, профессор Гентского университета, который в то время был одним из немногих ученых в мире, изучавших TGEV.
Одна из странностей заключалась в том, что пометы продолжали давать положительный результат на TGEV при стандартных тестах на антитела. "Диареи не было вообще, но процент свиней с антителами к TGEV был очень высок", - вспоминает Пенсаерт, чье увлечение вирусом началось еще в 1960-х годах, когда он выполнял дипломную работу по TGEV в Университете Пурдью.
Пенсаерту и его коллегам пришло в голову, что, возможно, какой-то другой, родственный вирус провоцирует выработку антител, защищая маленьких поросят. В 1984 году они сообщили о подтверждении этой неожиданной гипотезы - новом варианте TGEV. Подобно тому, как Омикрон имеет иной "тропизм", чем оригинальный SARS-CoV-2 и другие варианты - он нацелен на бронхи в верхних дыхательных путях, а не на легкие - вариант TGEV атаковал другие ткани, в отличие от своего родственника. TGEV предпочитал клетки желудочно-кишечного тракта, а мутант предпочитал трахею, бронхи и легкие. Поэтому Пенсаерт и его коллеги окрестили его свиным респираторным коронавирусом (PRCV). "Мы и представить себе не могли, что появится PRCV", - говорит Линда Сайф, ветеран коронавирусологии из Университета штата Огайо, которая в 1970-х годах разрабатывала вакцины против TGEV в рамках своих магистерской и докторской диссертаций.
В 1980-х годах работа над коронавирусами свиней продвигалась медленно, поскольку финансирование исследований было скудным. "Коронавирусы не были важны для людей, поэтому никто не обращал внимания на этот энтеральный вирус или респираторный штамм у свиней", - говорит Сайф.
PRCV появился в США в 1989 году, снова защищая новорожденных свиней от TGEV. Но его генетическая последовательность отличалась от европейского родственника. "Это не было похоже на то, что он возник в Европе, а затем попал в США и начал заражать свиней", - говорит Сайф. "Он возник независимо".
Как и Омикрон по сравнению с более ранними вариантами, PRCV распространился гораздо легче, чем его предшественник. Он начал появляться на фермах, где были стада, которые Сайф называет "стадами повышенной безопасности", содержащиеся в нескольких километрах от других стад. "Этот коронавирус передавался респираторным путем", - говорит она.
Еще одна параллель с COVID-19: в истории со свиньями есть свои предположения о происхождении пандемического вируса в лаборатории. Пенсаерт задается вопросом, не произошел ли PRCV в Европе от потенциальной вакцины против TGEV, которую он и его коллеги из Гента сделали путем многократного пассажа исходного вируса в культуре клеток для ослабления, или аттенуирования, его патогенности. Еще живой вирус в вакцине явно отличался от PRCV, но он мог мутировать дальше, возможно, в вакцинированных животных или во время коммерческого производства вакцины, чтобы создать этот вариант. "Трудно об этом говорить, но я несколько раз задавал себе этот вопрос", - говорит он.
Сайф размышляла о том же в отношении аттенуированных вакцин против TGEV, используемых в США, но эксперименты по секвенированию показали, что PRCV там имеет больше общего с естественным TGEV, чем вакцинные штаммы. (Нет четкого объяснения, как появился Омикрон, что также способствовало некоторым предположениям, что этот вариант произошел от лабораторных мышей, зараженных вирусом SARS-CoV-2, или в результате других исследований). Однако секвенирование TGEV и PRCV выявило поразительное различие. В гене поверхностного белка шипа, PRCV был лишен более 600 нуклеотидов. "Это стало неожиданностью для всех, - говорит Сайф. Еще более необычно то, что делеция не затронула домен связывания рецептора спайка - небольшую часть белка, форма которой играет ключевую роль в прикреплении к клетке-хозяину и ее заражении".
Исследования PRCV и TGEV, которые начали серьезно финансироваться только после того, как в 2002 году возникло смертельно опасное заболевание человека коронавирусной инфекцией - тяжелый острый респираторный синдром, в итоге показали, что отсутствующая последовательность PRCV кодирует область шипа, которая связывается с сиаловыми кислотами - сахарами, покрывающими клетки. По словам Сайф, гипотеза заключается в том, что этот домен позволяет шипу TGEV связываться с муцинами кишечника - гелеобразующими белками, богатыми сиаловыми кислотами, которые образуют вязкую слизь между некоторыми клетками. (После присоединения к шипу сиаловые кислоты "не дают вирусу вымываться [из кишечника] до того, как он сможет закрепиться на клеточном рецепторе", - говорит Сайф. Отсутствие этого сайта связывания сиаловых кислот является "вероятной причиной того, что PRCV больше не может инфицировать кишечник".
Когда появился PRCV, "внезапно появилась легкая респираторная инфекция, развился широко распространившийся иммунитет стада, и этот вирус смог превзойти некоторые другие штаммы", - говорит Сайф. По мере распространения PRCV крупные свинофермы, по совпадению, усилили меры по защите животных от всех патогенов, поэтому трудно полностью приписать гибель TGEV этой естественной вакцине". Но она считает, что новый вариант сыграл свою роль.
"Все надеются, что так будет и с Омикроном", - добавляет она. Омикрон также может взаимодействовать с муцинами иначе, чем предыдущие варианты, что может объяснить, почему он предпочитает локализоваться в верхних дыхательных путях, а не глубоко в легких, вызывая более легкое заболевание.
Параллели Омикрон-PRCV расходятся в одном критически важном аспекте: этот вариант SARS-CoV-2 по-прежнему вызывает множество случаев тяжелых заболеваний у людей, которые не были вакцинированы или не имеют иммунитета от естественной инфекции. Сайф и Пенсаерт подчеркивают, что мы также пока не знаем, защищает ли инфекция Омикрона людей от других вариантов, которые более склонны вызывать тяжелые заболевания.
Тем не менее, более поздний эпизод истории о свиньях предполагает другой способ, которым Омикрон может помочь людям в будущем. Некоторые опасаются, что Омикрон и Дельта могут обменяться генетическим материалом и создать "рекомбинанта" с худшими чертами обоих: высокой передаваемостью Омикрона и тяжестью Дельты. Но есть и противоположный, оптимистичный сценарий, предложенный TGEV и PRCV: они в конечном итоге рекомбинировали в новый, доминирующий вариант в США, который распространяется быстрее, чем TGEV, не вызывает тяжелых заболеваний у поросят и может еще больше сдерживать серьезные случаи заболевания, вызванные TGEV, говорит Сайф. Если Омикрон безопасно иммунизирует людей и аналогичным образом рекомбинирует с более патогенным вариантом SARS-CoV-2 и приручит его, это будет "наилучший сценарий", - говорит она.
В истории со свиньями рядом с этим сказочным концом стоит большая звездочка. В 2010 году другой коронавирус из той же ветви семейного дерева коронавирусов начал уничтожать поросят. Называемый вирусом эпидемической диареи свиней (PEDV), он десятилетиями циркулировал среди свиней, не вызывая серьезных заболеваний, но затем в Китае появился высоковирулентный штамм. Этот вариант попал в США к 2013 году, возможно, через импортный корм для свиней, предполагает Сайф.
На рынке появились вакцины против этого смертоносного штамма PEDV, но реальных данных, подтверждающих их эффективность, очень мало. А недавно начали циркулировать рекомбинанты PEDV/TGEV. Если в этой истории о трех свиных вирусах есть мораль, применимая к людям, то Омикрон или более поздние, более мягкие варианты могут помочь обуздать пандемию COVID-19. Но они смогут не защитить нас от следующего сильного и опасного коронавируса, который найдет путь к нашим дверям.
