Лечение инфекций, вызванных S. aureus, представляет собой огромную проблему, в первую очередь из-за быстрого приобретения организмом устойчивости к множеству классов антибиотиков.
Особую озабоченность вызывает широкое распространение метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA) в больницах, сообществах и ветеринарной среде, что представляет собой серьезную угрозу для здравоохранения. Лечение золотистого стафилококка осложняется его отличительной способностью образовывать биопленки. Биопленка - это сложное микробное сообщество, характеризующееся клетками, прилипающими к биологическим или небиологическим поверхностям и заключенными в самовоспроизводящийся матрикс из внеклеточных полимерных веществ. Эти внеклеточные полимерные вещества состоят из гетерогенной смеси полисахаридов, белков, нуклеиновых кислот и липидов, служащих основой для биопленок и играющих решающую роль в их формировании, стабильности и функциональности.
Staphylococcus aureus может колонизировать медицинские устройства во время процедуры имплантации или даже во время бессимптомного или симптоматического эпизода бактериемии. Впоследствии бактерии адгезируют к белкам человеческого матрикса, таким как фибронектин и фибриноген, облегчая тем самым прикрепление бактерий и в конечном итоге приводя к образованию биопленки. Биопленки являются отличным защитным механизмом для бактерий, функционируя как защитный барьер от иммунной системы хозяина и препятствуя проникновению антибиотиков в их структуру. Кроме того, бактериальные клетки, находящиеся в биопленке, могут переходить в состояние низкого метаболизма, что радикально повышает их толерантность к антибиотикам. Таким образом, для устранения инфекций, связанных с биопленками, требуется введение высоких доз антибиотиков, что может привести к тяжелым побочным эффектам у пациентов. Учитывая эти проблемы, основная терапевтическая стратегия часто предполагает хирургическое удаление сформировавшейся биопленки, что является инвазивным подходом, не всегда оправданным с клинической точки зрения.
Поэтому для эффективного лечения инфекций, вызванных биопленками, необходимо использовать антибиотики с высокой степенью проникновения в биопленку. Среди доступных вариантов тетрациклины, макролиды, линкозамиды, хинолоны, оксазолидиноны, сульфаниламиды, нитроимидазол, фузидиевая кислота и рифамицины имеют больше преимуществ по сравнению с аминогликозидами, полимиксисом, β-лактамами и гликопептидами. Действительно, исследования показали, что ванкомицин (VAN), широко используемый гликопептид для лечения инфекций, связанных с биопленкой S. aureus, особенно вызванных MRSA, демонстрирует сниженную скорость проникновения в биопленку. Кроме того, сообщается о значительном снижении скорости проникновения в биопленку β-лактамных антибиотиков, таких как оксациллин и цефотаксим. Это в значительной степени способствует длительной, стойкой или рецидивирующей бактериемии во время терапии, что приводит к высоким показателям клинических неудач, нефротоксичности и появлению нечувствительных штаммов. Хотя рифампицин, рифамициновый антибиотик, широко используется для лечения инфекций S. aureus, его применение в качестве монотерапии связано с высокой частотой возникновения резистентности и терапевтических неудач. Поэтому его часто назначают в комбинации с другими антибиотиками, такими как VAN. Тем не менее, рифампицин известен своей склонностью к лекарственным взаимодействиям и возможностью возникновения неблагоприятных побочных эффектов.
Учитывая эти ограничения, значительное внимание уделяется открытию новых противомикробных средств, таких как антивирулентные агенты, антитела, пробиотики и вакцины. Хотя эти агенты многообещающие, они, вероятно, наиболее выгодны в качестве вспомогательной или профилактической терапии, поскольку пока не обеспечивают достаточного клинического эффекта, чтобы заменить антибиотики. Наиболее очевидным подходом представляется открытие и разработка новых антибиотиков. Однако это длительный процесс, сопряженный с большими научными и экономическими трудностями и потенциально затрудненный возникновением резистентности к антимикробным препаратам в результате адаптации бактерий. Еще один привлекательный подход, который был изучен, - это повторное использование противомикробных препаратов. Использование одобренных противомикробных препаратов, таких как антибиотики, для применения вне рамок первоначальных медицинских показаний было описано как благоприятная стратегия для искоренения инфекций, вызванных штаммами, устойчивыми к обычным антибиотикам. Такой подход потенциально позволяет обойти длительный и дорогостоящий процесс открытия и разработки новых лекарств.
В сфере повторного использования антибиотиков альтернативные рифамицины, такие как рифабутин (RFB), привлекли внимание как потенциальные заменители рифампицина. RFB - это спиро-пиперидил-рифамицин, структурно схожий с рифампицином и демонстрирующий сопоставимую антибактериальную активность. Примечательно, что RFB обладает более длительным периодом полураспада, улучшенным проникновением в ткани, а также сниженной частотой побочных эффектов и лекарственных взаимодействий по сравнению с рифампицином. Хотя RFB является антибиотиком широкого спектра действия и демонстрирует антибактериальную активность в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий, клинические показания были ограничены лечением микобактерий туберкулеза и нетуберкулезных микобактерий.
После истечения срока патентной защиты цена RFB снизилась на 60%, что привело к росту числа опубликованных исследований, подчеркивающих его многообещающий потенциал в отношении нескольких бактериальных инфекций. Недавние исследования показали высокий процент успеха в лечении инфекции Helicobacter pylori. Кроме того, во многих других исследованиях был продемонстрирован потенциал RFB в эрадикации клинических изолятов Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и S. aureus. Наше предыдущее исследование продемонстрировало мощную антибактериальную эффективность RFB против эталонного штамма S. aureus (MSSA) как в свободной, так и в липосомальной форме. В данном исследовании мы глубже изучили потенциал RFB, оценив его антимикробную активность in vitro против планктонных и биопленочных форм клинических изолятов S. aureus, выделенных из инвазивных стафилококковых инфекций.
Для дальнейшего подтверждения потенциала RFB как сильного терапевтического средства против инвазивных инфекций S. aureus мы оценили антибактериальную активность RFB в коллекции из 114 клинических изолятов S. aureus, выделенных из инвазивных стафилококковых инфекций. RFB оказался перспективным антибиотиком против S. aureus не только в планктонном состоянии, но и в состоянии биопленки со значениями MBIC50, близкими к соответствующим МИК. Важно отметить, что существенных различий в антибактериальном эффекте против исследуемых штаммов MSSA и MRSA не наблюдалось. Эти многообещающие результаты свидетельствуют о том, что RFB может быть полезным средством, особенно при инфекциях, ассоциированных с биопленками. Тем не менее, необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения эффективности рифабутина в отношении S. aureus по сравнению со стандартными методами лечения, а также для определения оптимальной дозировки, продолжительности лечения или даже комбинированной терапии.
