Когда врач назначает антибиотик при тяжелой инфекции, пациенту приходится терпеть уколы каждые 4–6 часов.
Лекарство быстро выводится из организма, и чтобы поддерживать его убивающую бактерии концентрацию, нужны постоянные инъекции. Это больно, травматично и создает опасные пики нагрузки на печень. Решение нашли ученые Пермского Политеха совместно с коллегами из СФУ, Института биофизики СО РАН и Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. Они упаковали новое антибактериальное соединение внутрь микроскопических капсул из биоразлагаемого пластика. Достаточно одного укола, чтобы лекарство постепенно выходило в течение 5 суток ровной дозой, без резких скачков и без вреда для организма. Статья опубликована в Journal of Polymers and the Environment.
Человечество привыкло думать, что у антибиотиков есть только один враг — бактерии. Но самый страшный их противник — это сами люди. Своими руками они создали для микробов идеальный полигон по выработке устойчивости. Такие лекарства тоннами скармливают скоту и птице, принимают «на всякий случай» при простуде, добавляют в мыло и чистящие средства. В итоге бактерии получили массу возможностей «потренироваться» в выживании. И поэтому сегодня мир стоит на пороге, где обычная царапина может стать смертельной.
Однако устойчивость бактерий — лишь половина беды. Даже когда антибиотик подобран правильно и способен убить микроба, возникает другая проблема — как доставить его в организм, чтобы он подействовал. При легких формах инфекции — бронхите, ангине — можно обойтись таблетками. Они всасываются в кишечнике и поступают в кровь. Но при тяжелых состояниях: заражении крови, гнойной пневмонии, послеоперационных осложнениях — таблетки бесполезны. Они действуют слишком медленно или просто не всасываются из-за проблем с пищеварением. Поэтому в критических ситуациях антибиотики вводят внутримышечно — так препарат попадает в кровь мгновенно и в полной дозе.
И тут возникает сложность. При обычной инъекции лекарство создает опасный пик концентрации — страдают печень и почки. А через несколько часов его уровень падает ниже лечебного, и выжившие бактерии получают передышку. Чтобы этого не случилось, уколы приходится повторять каждые 4–6 часов, иногда до 6 раз в сутки. Это мучительно для пациента и создает резкие скачки концентрации лекарства в крови: то слишком много, то слишком мало. Наиболее остро эта проблема стоит с новыми, мощными антибактериальными соединениями. Старые антибиотики против супербактерий уже не работают — нужны принципиально новые молекулы. Но именно они обычно особенно токсичны в высоких концентрациях и к тому же быстро выводятся из организма.
Для решения этой проблемы ученые Пермского Политеха совместно с коллегами из Сибирского федерального университета, Института биофизики СО РАН и Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН создали новое антибактериальное соединение и разработали для него микроскопические капсулы из биоразлагаемого пластика, которые вкалываются один раз, а затем медленно высвобождают лекарство в течение 5 суток. "В качестве основы мы использовали производные антипирина, известного обезболивающего и жаропонижающего вещества. С помощью специальных химических реакций мы присоединили к нему другие активные фрагменты и получили совершенно новую, уникальную структуру. В отличие от исходных производных антипирина, наша молекула способна проникать сквозь защитную оболочку бактериальной клетки и нарушать ее жизненно важные процессы, из-за чего микроб погибает", — рассказал Вадим Лядов, старший преподаватель кафедры «Химические технологии» ПНИПУ.
Это позволило ученым получить вещество, которое активно против опасных бактерий, включая золотистый стафилококк — одного из самых распространенных и устойчивых к антибиотикам возбудителей. Такие инфекции могут приводить к тяжелой пневмонии, заражению крови, гнойным осложнениям после операций. Кроме того, молекула показала эффективность против грибка Candida, который вызывает не только молочницу, но и тяжелые поражения слизистых рта, пищевода, а у людей с ослабленным иммунитетом — заражение крови и внутренних органов.
Однако в чистом виде молекулу использовать нельзя, нужен носитель, который будет отдавать препарат порционно. Для этого ученые разработали микроскопические капсулы из биоразлагаемого полимера. Они работают как контейнеры: внутри лекарство, стенки защищают его и постепенно выпускают наружу. "Сам полимер производят бактерии в природе, например, некоторые микроорганизмы синтезируют его в своих клетках как запасное питательное вещество, подобно тому как животные накапливают жир. Такое сырье уже сегодня используют в медицине: из него делают саморассасывающиеся хирургические швы и костные имплантаты. Оно полностью совместимо с организмом, не вызывает отторжения и со временем распадается на воду и углекислый газ", — пояснил Вадим Лядов.
Однако мало просто взять подходящий полимер — нужно еще правильно сделать из него капсулы, чтобы лекарство осталось внутри. Поэтому ученые сравнили два способа получения таких частиц. Первый — эмульсионный метод. Лекарство и полимер соединяли с водой, а затем взбивали в эмульсию — как капли масла в воде, которые не растворяются, а распределяются мелкими шариками. Однако при таком подходе большая часть действующего вещества вымывалась в воду, и в капсулы попадало менее 0,08% препарата. Второй способ оказался намного эффективнее — распылительная сушка (как при получении сухого молока). Полимер с лекарством растворили в легкоиспаряющейся жидкости, распылили в потоке горячего воздуха, жидкость мгновенно улетучилась, а полимер и действующее вещество застыли вместе в виде мельчайших шариков. Лекарство осталось внутри — почти 15% от массы каждой частицы. Полученные шарики не слипались и хорошо перемещались в растворе.
Чтобы выяснить, как быстро лекарство будет выходить из этих шариков в организме, ученые провели эксперимент. "Мы поместили частицы в физраствор при температуре человеческого тела и наблюдали, сколько препарата высвобождается наружу с течением времени. Оказалось, что первые 12 часов из капсул выходит около трети лекарства — эту порцию назвали «шоковой дозой». Она нужна, чтобы мгновенно подавить самую активную фазу инфекции. А затем оставшийся антибиотик медленно сочится наружу на протяжении 120 часов, то есть 5 суток, поддерживая ровный лечебный фон без опасных скачков", — отметил Вадим Лядов.
По эффективности новое соединение не уступает лучшим современным антибиотикам, а по некоторым показателям даже превосходит их. При этом у бактерий пока нет устойчивости к новой молекуле — в отличие от старых препаратов, которые сегодня часто бесполезны. Параллельно исследователи также оценили безопасность капсул. Их испытали на мышечных клетках и на красных кровяных тельцах человека. "Ни само химическое соединение, ни наши капсулы не нарушили целостность клеточных мембран и не вызвали разрушения эритроцитов. Это критически важно для внутримышечных инъекций", — подчеркнул Вадим Лядов.
Следовательно, высокая антибактериальная активность нового соединения в сочетании с безопасной системой доставки демонстрирует, что разработка может рассматриваться как перспективная основа для создания препаратов пролонгированного действия. Это особенно актуально в условиях распространения устойчивости бактерий к антибиотикам.
