Новое открытие о том, как клетки производят антитела, показало на удивление случайный способ работы иммунной системы организма.
Исследование, опубликованное в журнале Immunity, показало, что клетки, ответственные за производство белков антител, используют процесс рандомизации для определения типа антитела, которое ученые назвали "молекулярной рулеткой". Авторы использовали полученные данные для создания модели прогнозирования этого процесса распределения, что стало важным шагом к пониманию того, почему некоторые люди биологически предрасположены к развитию таких заболеваний, как астма, аутоиммунные состояния и инфекции.
Руководитель исследования Фил Ходжкин рассказал, что хотя понимание того, как клетки используют процессы рандомизации для принятия решений, было краеугольным камнем его работы, но открытие того, что B-клетки используют аналогичную систему при выборе антител, было неожиданным. "Вместо того, чтобы давать указания каждой клетке, что делать, как считалось ранее, наши В-клетки эффективно управляют небольшим казино за кулисами", - говорит он. "Эти иммунные клетки в конечном итоге играют в молекулярную рулетку, выделяя определенное количество клеток для каждого класса антител, что приводит к различным результатам в результате игры случая. Мы давно знаем, что В-клетки используют случайный процесс перетасовки генов для создания отдельных антител, но выяснение того, что эти клетки используют общую систему для выбора целого класса антител, является важным открытием для данной области. Это открытие - значительный шаг вперед в понимании того, как эти различные варианты могут влиять на людей, когда речь идет о вероятности развития определенных заболеваний, а также расширяет наше понимание того, как клетки ведут себя на молекулярном уровне".
Авторы создали математическую модель для лучшего понимания процесса распределения В-клеток и моделирование позволило впервые точно предсказать, какой класс антител будет вырабатывать В-клетка, когда она будет вырабатывать антитела и решит ли клетка вырабатывать какой-то конкретный класс антител, а не другой. "Это крайне важно, поскольку мы знаем, что некоторые аутоиммунные заболевания и инфекции могут быть спровоцированы, если этот процесс распределения идет неправильно, и если производится не тот тип антител", - отмечает Ходжкин. "Наша модель является ключевой отправной точкой в понимании того, как молекулярные рулетки человека (или генетические вариации) могут влиять на предопределенную вероятность развития определенных заболеваний, таких как астма - заболевание, обусловленное определенным классом антител".
Благодаря этому исследованию команда надеется начать изучение того, как в будущем можно будет манипулировать иммунной системой в терапевтических целях, чтобы предотвратить неправильный процесс селекции. "Наша конечная цель - перейти от качественного описания поведения иммунной системы к количественному, и это открытие значительно приближает нас к достижению этой цели", - сказал Ходжкин.
Miles B. Horton et al. Прослеживание линий показывает, что переключение класса антител в В-клетках является стохастическим, автономным и регулируемым (аннотация).
Для оптимизации иммунитета против патогенов В-лимфоциты вырабатывают плазматические клетки с функционально разнообразными изотипами антител. Прослеживая отдельные клетки в дифференцирующихся клонах В-клеток, мы определили наследуемость отдельных механизмов контроля их судьбы для создания общей математической модели регуляции роли В-клеток.
Клетки-основатели сильно влияли на судьбу клональных плазмоклеток, в то время как рекомбинация переключения классов (CSR) варьировала внутри клонов. В свою очередь, эти паттерны CSR были результатом независимой экспрессии по принципу "все или ничего" как активационно-индуцированной цитидиндеаминазы (AID), так и транскрипции герминальной линии IgH (GLT), причем последняя случайным образом реэкспрессируется после каждого клеточного деления. Стохастическая модель, основанная на этих правилах молекулярного транзита, точно предсказала результаты переключения антител в различных условиях in vitro и во время иммунного ответа in vivo.
Таким образом, образование функционально разнообразных типов антител происходит по правилам автономного клеточного программирования, которые могут быть адаптированы и смоделированы для рационального управления классами антител для потенциального терапевтического эффекта.
