Механизмы нейтрализующие гепатит В
Вирус гепатита В (HBV) является причиной одного из самых серьезных и распространенных инфекционных заболеваний.
Передаваясь через биологические жидкости, он поражает клетки печени. Вирус в 100 раз более заразен, чем ВИЧ. Инфицируя клетки печени, этот вирус вызывает транзиторное воспаление этого органа, которое может перерасти в хроническую инфекцию. Впоследствии это может привести к серьезным патологиям, таким как цирроз или рак печени. По оценкам, ежегодно в мире от этого заболевания умирает около миллиона человек. Не существует эффективного лечения хронического гепатита В. Единственный способ его предотвратить - пройти вакцинацию до появления заболевания.
Выявив ключевой белковый комплекс, который активизируется, когда наш организм инфицируется вирусом, ученые из Женевского университета (UNIGE) расшифровали точное функционирование этого защитного механизма, открыв путь к новым терапевтическим целям. Об этих результатах можно прочитать в журнале Nature Structural and Molecular Biology.
В 2016 году ученые UNIGE под руководством Мишеля Струбина, доцента кафедры микробиологии и молекулярной медицины, раскрыла механизм, который имеет решающее значение для понимания этого заболевания: когда наша иммунная система защищается от вируса, комплекс - то есть взаимозависимый набор - из шести белков под названием SMC5/6, присутствующих в наших клетках, обнаруживает вирусную ДНК и блокирует ее. В ответ вирус вырабатывает специфический X-белок. Этот белок проникает в клетку и разрушает SMC5/6, который больше не может играть свою роль дозорного.
До этого открытия противовирусная функция SMC5/6 была неизвестна. Он был идентифицирован только как ключевой комплекс для структурного поддержания наших хромосом. Но недавно коллектив Мишеля Струбина совершил новый прорыв. В последнем исследовании, проведенном в сотрудничестве с американской фармацевтической компанией Gilead Sciences, ученые определили три этапа и конкретные белки, необходимые SMC5/6 для выполнения своей противовирусной роли.
"На первом этапе белок комплекса SMC5/6 обнаруживает ДНК вируса и захватывает ее", - объясняет Струбин. "Затем второй белок комплекса - SLF2 - переносит захваченную ДНК вируса в участок ядра атакованной клетки, называемый телом PML. Затем в игру вступает третий белок - Nse2 - и ингибирует ДНК вируса". Поскольку SMC это большое семейство белковых комплексов, исследователи также хотели узнать, способны ли другие члены этого семейства связываться с ДНК вируса гепатита B. "Мы обнаружили, что эта способность является уникальной для SMC5/6", - говорит Струбин.
Чтобы достичь этих результатов, исследовательская группа работала с клеточными культурами in vitro. "Мы использовали методы молекулярной биологии и, в частности, генетические ножницы под названием CRISPR-Cas9. Этот инструмент позволил нам разрезать нити ДНК внутри клеток и таким образом удалить или изменить ген, кодирующий каждый белок, входящий в комплекс SMC5/6. Благодаря этой технике мы смогли заставить исчезать один или другой белок и таким образом понять их соответствующие функции в комплексе", - объясняет Струбин. На основе этих наблюдений удалось установить три этапа противовирусного механизма.
Это открытие позволяет лучше понять, как функционирует комплекс во время противовирусного действия. Оно может проложить путь к определению новых терапевтических мишеней для борьбы с вирусом гепатита В. "Следующий этап исследований будет заключаться в том, чтобы лучше расшифровать механизм ингибирования вируса в клеточном ядре", - говорит Струбин. Также предстоит работа над изучением белка X, роль которого была определена исследователями в 2016 году, чтобы лучше понять механизм контратаки гепатита В против противовирусной активности клеточного SMC5/6.
