Препарат с новым механизмом действия демонстрирует перспективность в борьбе с несколькими лекарственно-устойчивыми инфекциями у мышей.
Бактерии с множественной лекарственной резистентностью привлекают к себе много внимания. Но некоторые грибки тоже стали невосприимчивы почти ко всем известным методам лечения, представляя собой еще одну критическую угрозу для глобального здравоохранения. Теперь исследователи нашли соединение, которое, похоже, убивает грибки совершенно новым способом, о чем они сообщили на днях в журнале Nature. «Новое противогрибковое средство - это всегда интересно и очень радостно, особенно если оно задает новый механизм действия», - отмечает Оливер Корнели, эксперт по грибковым инфекциям из Кельнского университета, который не принимал участия в новом исследовании.
Многие препараты, используемые для борьбы с бактериальными или грибковыми инфекциями, происходят из мира микроорганизмов: они основаны на соединениях, которые микроорганизмы выработали, чтобы уничтожать друг друга. Например, амфотерицин B, относящийся к полиенам, используется бактерией Streptomyces nodosus для борьбы с другими грибками. Он был обнаружен в 1950-х годах в образцах почвы, собранных в районе реки Ориноко в Венесуэле.
Но, как и в случае с антибиотиками, грибки могут выработать резистентность к таким соединениям, особенно если они используются слишком часто. Открывать новые соединения в природе становится все труднее, поскольку ученые уже потратили десятилетия на их поиски, и часто в итоге находят те же или похожие соединения. Один из новых подходов заключается в систематическом поиске случаев, когда эволюция сама создавала новые вещества, изменяя существующие соединения в рамках гонки вооружений в мире микроорганизмов.
Именно это и сделали исследователи под руководством микробиолога Цзунцяна Ванга из Китайского фармацевтического университета в в новом исследовании. На основе базы данных, включающей более 300 000 бактериальных геномов, они построили семейное дерево генов, участвующих в производстве полиенов, и выявили кластеры генов, которые, по-видимому, расходились во времени. Один из этих кластеров, в бактерии Streptomyces netropsis, кодировал вещество, которое они назвали мандимицином, в честь дочери Ванга, чье имя в латинизированном написании - Манди. В отличие от других полиенов, обнаружила исследовательская группа, мандимицин не атакует эргостерин - соединение, которое, подобно холестерину в человеческих клетках, делает клеточные мембраны грибков более текучими. Вместо этого мандимицин атакует фосфолипиды - основные строительные блоки самой клеточной мембраны.
Исследователи протестировали это соединение на мышах, зараженных штаммом грибка Candida albicans, который устойчив ко многим лекарствам. Когда четыре дня подряд животным вводили 10 миллиграммов мандимицина на килограмм веса тела, все животные выжили. Без лечения все мыши погибли. (При лечении той же дозой амфотерицина B выжили только пять из шести мышей). Препарат также был эффективен против резистентных форм Cryptococcus neoformans, грибка, который ежегодно убивает более 100 000 людей, живущих с ВИЧ, и Candida auris, которые более десяти лет назад стали смертельной угрозой, устойчивой ко всем основным классам лекарств.
Результаты многообещающие, считает Мартин Хенигл, специалист по грибковым инфекциям из Медицинского университета Граца. Но хотя мандимицин, похоже, хорошо работает против грибков, в статье приводится меньше данных о том, как препарат действует против плесеней, отмечает Хенигл, особенно мукормикоза, важного типа плесневых инфекций, которые обычно лечат полиенами. Это требует дальнейшего изучения, полагает он.
Тем не менее Дэвид Деннинг, исследователь инфекционных заболеваний из Манчестерского университета, приветствует новое исследование. «Противогрибковый конвейер еще далеко не заполнен, и очень отрадно видеть новое соединение в разработке», - отмечает он. Мандимицин содержит больше углеводных остатков, чем другие полиены, отмечает он, что делает его более растворимым в воде. Это дает основания полагать, что его можно будет использовать в качестве перорального, а не инъекционного препарата, что является важным преимуществом, поскольку пероральный прием обычно более безопасен и менее обременителен. Врачам срочно нужны новые пероральные препараты против Candida и Aspergillus, еще одной угрозы общественному здоровью, говорит Деннинг. И те, и другие становятся все более резистентными к широко используемому классу противогрибковых препаратов, называемых азолами.
Однако на этом пути еще много препятствий. Мандимицин, похоже, наносит меньший вред почкам мышей, чем амфотерицин B, но у него могут быть и другие серьезные побочные эффекты. Мембраны клеток человека и мыши содержат те же фосфолипиды, что и мембраны грибков, указывает Арун Маджи, эксперт по разработке лекарств из Университета Кентукки. По его мнению, тот факт, что препарат может лечить грибковые инфекции, не причиняя вреда мышам, говорит о том, что в механизме его действия есть еще много интересного. «Нам нужно провести очень глубокие исследования, - уточняет Ванг, - чтобы убедиться в его полной безопасности, прежде чем мы сможем приступить к клиническим испытаниям».
