Бактерии E. coli в сыром мясе могут вызывать диарею и пищевое отравление. Однако учёные нашли способ превратить эту бактерию в носитель, который доставляет лекарства прямо к опухоли и превращает её в крошечную «аптеку» противораковых препаратов.
E. coli обладает естественной способностью перемещаться по организму и целенаправленно колонизировать опухолевые очаги, размножаясь в них. В недавнем исследовании ученые из Колумбийского университета (США) использовали эту особенность и с помощью генной инженерии создали пробиотический штамм бактерии, способный вырабатывать фермент под названием цитозиндеаминаза (CD), который прикрепляется к опухолевой ткани. Это позволяет ему преобразовывать 5-FC — нетоксичное пролекарство, которое остается безвредным в организме до момента активации, — в 5-FU, мощный противораковый химиотерапевтический препарат, непосредственно внутри опухоли.
На этом противораковые способности модифицированных бактерий не заканчивались. Исследователи также заставили бактерии совместно продуцировать две дополнительные иммуномодулирующие молекулы непосредственно в микроокружении опухоли: суперагонист IL-15 и наноантитело, блокирующее PD-L1. Одно из них активирует противоопухолевые иммунные клетки внутри опухоли, а другое блокирует сигналы PD-L1, которые раковые клетки используют, чтобы скрыться от иммунной атаки. Согласно результатам, опубликованным в журнале Science Translational Medicine, бактериальная платформа была протестирована на мышах с колоректальным раком и меланомой. Комбинированная терапия не только замедлила рост опухолей, но и уничтожила уже укоренившиеся опухоли.
За последние несколько десятилетий химиотерапия прошла долгий путь и её способность уничтожать раковые клетки продолжает улучшаться. Однако её недостаточная специфичность по-прежнему остаётся серьёзным недостатком. Наряду с быстро делящимися раковыми клетками химиотерапия воздействует и на здоровые ткани, что часто вызывает серьезные побочные эффекты. При использовании в качестве монотерапии ее эффективность со временем может снижаться, поскольку разнообразие клеток в опухоли и появление лекарственной устойчивости позволяют некоторым раковым клеткам выживать после лечения.
Чтобы защитить здоровые клетки от повреждения, учёные начали экспериментировать с ферментно-пролекарственной терапией (enzyme/prodrug therapy - EPT), при которой сначала в опухоль доставляется фермент, а затем — безвредное соединение, которое фермент преобразует в активное химиотерапевтическое вещество внутри опухоли. Однако доставка фермента в опухоль и поддержание его активности там оказались сложной задачей. Исследователи преодолели это препятствие, использовав в качестве носителя лекарства E. coli, которые имеют способность проникать и обитать внутри защищенных ядер солидных опухолей. Они использовали модифицированный пробиотический штамм Escherichia coli Nissle 1917, оснащенный синхронизированной лизисной цепью, которая заставляет бактерии периодически разрываться и высвобождать свое содержимое непосредственно в опухоль, как только их популяция внутри опухоли достигает определенной плотности.
E. coli естественным образом несет ген под названием preTA, который обезвреживает и нейтрализует химиотерапевтические препараты, такие как 5-FU, уничтожая активное вещество до того, как оно сможет убить раковые клетки, поэтому команда вывела этот ген из строя. Исследователи протестировали полностью модифицированные бактерии на мышиных моделях колоректального рака и меланомы, вводя их либо непосредственно в опухоли, либо внутривенно перед лечением 5-фторцитозином (5-FC). Затем они измерили уменьшение размеров опухолей, выживаемость и активацию иммунной системы, а также проверили обеспечила ли терапия длительную защиту от рецидива рака.
Результаты показали, что генетически модифицированные пробиотические бактерии обеспечивали мощное сочетание химиотерапии и иммунотерапии непосредственно в месте действия. Внутри опухоли действие бактерий проявлялось тремя способами: во-первых, преобразование 5-FC в 5-фторурацил (5-FU) с помощью фермента, активирующего химиотерапию; затем одновременное высвобождение иммуностимулятора IL-15 и небольшого белка, блокирующего PD-L1, для нейтрализации иммуносупрессивных сигналов опухоли.
Эта комбинированная терапия замедлила рост опухоли и привела к полной регрессии опухоли у 3 из 7 мышей (43%) в модели рака толстой кишки, а также продлила выживаемость в обеих моделях рака у животных. Кроме того, она вызвала общеорганизменные иммунные реакции, которые замедлили рост нелеченных опухолей в других частях тела и одновременно сформировали долгосрочную иммунную память, полностью предотвратив повторное развитие рака в течении 90 дней.
Полученные результаты свидетельствуют в пользу использования живых бактерий в качестве платформы для объединения ферментной/пролекарственной терапии с иммунотерапией в целях прецизионного лечения рака. Если клинические испытания на людях подтвердят эти результаты, данная методика сможет обеспечить более целенаправленную химиотерапию с меньшим количеством побочных эффектов и лучшим качеством жизни для пациентов.
