Старость - это много чего: подарок судьбы, разочарование, странная метаморфоза.
Старость загадочна — почему одни люди стареют более здоровыми, чем другие? По мере того, как исследователи разрабатывают стратегии, позволяющие свести к минимуму негативные последствия старения, они приходят к выводу, что ответы могут быть частично получены из нашего кишечника и огромного сообщества микробов, живущих в нем.
По мере того, как мы продвигаемся по жизни, процессы, которые обычно контролируют повреждения клеток и другие генетические/клеточные аномалии, нарушаются. Все работает не так, как раньше. Например, стареющие клетки не выводят из организма продукты жизнедеятельности, накопление которых препятствует функционированию клеток. Другие признаки, такие как нестабильность генома, эпигенетические изменения и старение клеток, также влияют на процесс старения. Но в этой сложной сети есть еще одно звено: микробиота кишечника.
“Старение - это сложный процесс, который включает в себя множество различных аспектов физиологии”, - говорит Шуо Хан, доцент кафедры биохимии в Медицинской школе Университета Дьюка (США). Эта сложность затрудняет изучение связи между старением и кишечными микробами. Однако “за последнее десятилетие многие люди начали изучать эту связь, используя различные системы моделирования на животных”. Хан указывает на эксперименты, которые показали, что микробиота играет важную функциональную роль в регулировании аспектов биологии старения организма (например, кишечной и неврологической функции).
Кишечные микробы участвуют в нормальном процессе старения, а также в возникновении состояний и синдромов, распространенных у пожилых людей, таких как деменция. В пожилом возрасте разнообразие кишечной микробиоты, которое считается показателем “здорового” микробиома, имеет тенденцию к снижению. Некоторые исследования показывают, что микробиота долгожителей и сверхдолгожителей (тех, кто доживает до 100 лет) более разнообразна, чем у менее здоровых людей, что указывает на их потенциальную важность в процессе старения.
С точки зрения состава микробиоты у здоровых стареющих индивидуумов происходит своего рода переворот - микробы, обогащенные в молодом возрасте (бактероиды), становятся менее доминирующими, в то время как таксоны, существовавшие на периферии сообщества (клостридии), становятся более доминирующими. Это увеличение или уменьшение численности таксонов не проходит бесследно: исследование показало, что пожилые люди (старше ~ 80 лет), у которых в кишечнике сохранялось преобладание бактероидов, имели больше шансов умереть в течение 4-летнего периода наблюдения, чем те, у кого этого не было. Некоторые исследования показывают, что у более здоровых пожилых людей, как правило, сохраняется более высокий уровень определенных бактерий, связанных со здоровьем кишечника и всего организма (например, Akkermansia).
Определить, что движет этими изменениями в микробиоте, — это главная задача специалистов - подозреваемых много, и ни один из них не действует в одиночку. Хотя некоторые возрастные изменения микробиоты сохраняются в разных популяциях, многие из них различаются в зависимости от географического положения и возрастного диапазона. Диета, лекарства и то, находится ли человек в медицинском учреждении, также имеют значение, поскольку последнее связано с хроническими заболеваниями и обогащением кишечника патогенными микробами. Физиологические факторы, которые меняются с возрастом, такие как замедление пищеварения и снижение уровня пищеварительных ферментов, также формируют микробиоту.
Как именно микробиота участвует в процессе старения, является одним из ключевых вопросов в этой области. Вызывают ли изменения в микробиоте признаки старения или они являются отражением других изменений, происходящих в организме? Вероятно, и то, и другое. “Мы должны рассматривать взаимодействие старения и микробиома как улицу с двусторонним движением”, - говорит Хан. “С одной стороны, сообщество кишечных бактерий меняется с возрастом хозяина. В результате меняется и общий метаболизм этого сообщества. С другой стороны, желудочно-кишечный тракт стареющего организма-хозяина может стать более восприимчивым к воспалению и повреждению тканей в пожилом возрасте, тем самым переставая служить питательной средой для того же сообщества кишечных бактерий, которое присутствовало в молодости".
Пожилой возраст характеризуется повышенным уровнем хронического воспаления низкой степени выраженности. Чем сильнее у человека это тлеющее воспаление, тем выше риск развития хронических заболеваний и синдромов (например, сердечно-сосудистых заболеваний, слабоумия, общей слабости). Потеря представителей микробиоты, которые вырабатывают такие соединения, как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые поддерживают целостность кишечного барьера, может способствовать развитию воспалительных процессов. Прочный барьер не позволяет микробам и молекулам проникнуть в богатую иммунными клетками слизистую оболочку кишечника, в то время как непрочный барьер может спровоцировать воспалительную реакцию, которая поражает различные органы.
"Мы все постепенно стареем, но у всех у нас развиваются разные проблемы со здоровьем”, - отмечает Хариом Ядав, доцент кафедры нейрохирургии в Университете Южной Флориды, который изучает проблемы с кишечником и возрастные заболевания, такие как деменция. То, насколько сильному воспалению, вызванному микробиотой, подвергается орган, а также потенциально вредные для организма микробные метаболиты, попадающие из кишечника в места, в которых им не место, может привести к тому, что тот или иной орган будет разрушаться быстрее, чем другие, и у одних людей быстрее, чем у других. “В этом сила микробиома”, - говорит Ядав.
Исследования на мышах показывают, что перенос микробиоты старых животных молодым мышам способствует воспалению, что позволяет предположить, что микробиота играет активную роль в этом процессе. И наоборот, перенос микробиоты молодых мышей старым мышам может обратить вспять или смягчить некоторые метаболические и иммунологические эффекты старения. Воспаление, вызванное другими процессами, связанными со старением, также может влиять на микробиоту, отбирая бактерии (например, эшерихии и клебсиеллы), которые, как правило, процветают в воспаленной среде, характеризующейся измененным запасом питательных веществ и повышенным уровнем кислорода. Эти микробы могут еще больше усилить воспаление, которое затем отбирает большее количество организмов, которые в нем выживают. Примечательно, что лечение воспалительных процессов у мышей антителами, нацеленными на провоспалительный цитокин TNF, обращает вспять возрастные изменения микробиоты, подчеркивая роль воспаления в формировании сообщества.
В конечном счете, на состав и функционирование микробного сообщества кишечника влияет многое, как при здоровом, так и при нездоровом старении. Ученые, такие как Ядав, стремятся разобраться во всех этих сложностях, чтобы использовать полученные знания для продления здоровья пожилых людей. “Мы занимаемся всей этой фантастической наукой в лаборатории, но как на самом деле донести ее до людей?”, - задается он вопросом. “Как мы можем внедрить это в повседневную жизнь людей?” Хотя микробиологического ответа на вопрос о вечной молодости не существует, предпринимаются попытки понять, можем ли мы использовать микробиоту для того, чтобы стареть как можно более здоровым образом, и если да, то как.
Диета - это ключевая стратегия, которая может принести большие выгоды. Изменения в возрастной микрофлоре, связанные с ухудшением здоровья, имеют диетические корни (например, снижение потребления клетчатки, что приводит к истощению продуцентов КЦЖК и других полезных для здоровья микробов). Например, у людей в возрасте 65-79 лет, которые придерживались средиземноморской диеты в течение 1 года, улучшились когнитивные функции и снизились показатели воспаления - их микробиомы обогатились за счет выработки КЦЖК. Таким образом, увеличение потребления клетчатки, ферментированных продуктов и других продуктов, способствующих укреплению здоровья, с возрастом может помочь укрепить здоровье за счет микробиоты.
Микробиологические добавки (например, пре- или пробиотики) открывают еще одну возможность. Исследования на доклинических моделях показывают, что добавки с пробиотиками могут быть эффективны при модулировании изменений, связанных со старением, таких как снижение когнитивных способностей или снижение концентрации КЦЖК. Лаборатория Ядава показала, что даже мертвые пробиотики (то, что он называет “постбиотиками”) могут оказывать омолаживающее действие на мышей; его лаборатория специально сосредоточилась на штамме Lactobacillus paracasei, полученном из здорового кишечника новорожденных. “[Постбиотик] содержит компонент клеточной стенки бактерий, который способствует образованию слизи”, - объяснил он. “Слой слизи становится толще, и проницаемость кишечника снижается. Это уменьшает проницаемость кишечника и воспаление, а также улучшает когнитивные функции, обмен веществ и работу мышц - важные функции, которые снижаются с возрастом”. В настоящее время он и его коллеги работают над коммерциализацией своей постбиотической рецептуры.
Тем не менее, клинические данные о пользе пробиотиков (или любых других “биотиков”) при старении могут быть противоречивыми. Хан подчеркнула, что понимание того, как они работают и их эффективность зависят от способа их применения и рецептуры. “Ситуация неоднозначная”, - говорит она. По мере того как исследователи будут лучше разбираться в специфических изменениях микробиоты, происходящих с возрастом, появится потенциал для разработки целевых препаратов, которые заменят сокращающиеся виды микроорганизмов.
Но как насчет замены всего кишечного микробиома? Исследования, проведенные на животных моделях, показывают, что трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от молодых мышей старым может влиять на результаты старения. Может ли то же самое быть верно и для людей? Клинически ТФМ продемонстрировала успех в борьбе с особо тяжелыми инфекциями, вызываемыми патогеном Clostridioides difficile. Однако ее использование в контексте других заболеваний/состояний, особенно тех, которые менее ясны, чем инфекция C. difficile, в значительной степени носит исследовательский, если не спекулятивный характер. Некоторые ученые предполагают, что возвращение микробиоты в более молодое состояние с помощью ТФМ может оказаться не идеальным подходом. Микробиота должна меняться на протяжении всей жизни. Культивирование “молодого” сообщества в пожилом организме может привести к несоответствию между тем, на что способна микробиота, и тем, что приносит пользу человеку.
“На что способна микробиота” - это важнейший вопрос в мире стареющего микробиома. Отвечая на вопрос о будущем этой области, Хан указывает на необходимость выявления продуктов жизнедеятельности кишечных бактерий (например, метаболитов) и расшифровки того, как они влияют на различные аспекты биологии старения организма, такие как здоровье мозга и обмен веществ. Большинство метаболитов, вырабатываемых бактериями, неизвестны или изучены недостаточно, а это означает, что их действие в значительной степени остается загадкой.
“В качестве следующего шага важно понять, какую функциональную роль играют различные виды бактерий в обеспечении пользы для здоровья”, - считает она. “Можно предположить, что, хотя некоторые виды бактерий обогащены у долгоживущих людей, не все они, вероятно, полезны”. Ее лаборатория работает над составлением карты биологически активных молекул, продуцируемых распространенными видами/штаммами кишечных бактерий человека, и, используя животные модели старения, определяет, как они влияют на различные особенности физиологии старения.
Для Ядава понимание того, чем питаются микробы, не менее важно, чем определение того, что они производят. Некоторые микробы могут потреблять токсичные метаболиты, которые попадают в организм или вырабатываются в нем. Без этих микробов вредные метаболиты продолжают циркулировать в нашем организме и могут негативно повлиять на общее состояние здоровья, пояснил он. Чтобы понять, как наилучшим образом использовать микробиоту для оптимального старения, необходимо определить, какие микробы присутствуют в организме, чем они питаются, что выделяют и как все это влияет на организм хозяина. В конце концов, “нам нужно следить за своим кишечником и за его крошечными обитателями”, - говорит Ядав. “Они [могут] сохранять нас здоровыми и счастливыми, когда мы становимся старше".
