Детальное изучение активности генов у различных организмов, включая человека, выявило новую отличительную черту процесса старения.
Наша ДНК состоит из генов, которые сильно различаются по размеру. У человека гены могут быть как короткими, состоящими из нескольких сотен оснований, так и длинными, достигающими двух миллионов оснований. Эти гены несут инструкции по созданию белков и другую информацию, необходимую для поддержания жизнедеятельности организма. Новое исследование показывает, что с возрастом более длинные гены становятся менее активными, чем более короткие. И понимание этого явления может открыть новые способы противодействия процессу старения.
Луис Амарал, профессор химической и биологической инженерии Северо-Западного университета, говорит, что он и его коллеги изначально не ставили перед собой задачу изучить длину генов. Некоторые из коллег Амарала пытались определить изменения в экспрессии генов - процессе, в ходе которого информация, содержащаяся в фрагменте ДНК, используется для формирования белков или РНК - по мере старения мышей. Но им с трудом удавалось выявить последовательные изменения. "Казалось, что почти все было случайным", - рассказывает Амарал.
Затем, по предложению Томаса Стогера, постдокторанта из лаборатории Амарала, исследователи решили рассмотреть изменения в длине генов. Предыдущие работы указывали на возможность таких масштабных изменений в активности генов с возрастом - например, было показано, что количество РНК со временем уменьшается и что нарушения транскрипции (процесс, в ходе которого копии РНК, или транскрипты, формируются из шаблонов ДНК) могут оказывать большее влияние на длинные гены, чем на короткие.
Стоегер, Амарал и их коллеги использовали алгоритм машинного обучения для выявления особенностей, которые лучше всего объясняют изменения в РНК из 17 различных тканей, включая сердце, мозг и почки, у мышей-самцов в возрасте четырех, девяти, 12, 18 и 24 месяцев (штамм мышей, использованный в данном исследовании, считается "очень старым" в возрасте 24 месяцев). Этот анализ выявил четкую и последовательную закономерность во всех тканях: более длинные транскрипты стали менее многочисленными, чем более короткие транскрипты у старых животных.
Этот дисбаланс в экспрессии длинных и коротких генов дал возможное объяснение тому, почему они не смогли найти конкретный набор генов, экспрессия которых изменялась. Хотя конкретные экспрессируемые гены варьировали от эксперимента к эксперименту, в целом, по словам Амарала, короткие гены по мере старения животных становились более активными, чем длинные. "Вы всегда найдете сотни генов, которые, казалось бы, меняются, но когда вы видите это в виде линейной тенденции, все становится понятным", - объясняет он. (Амарал отмечает, однако, что, хотя изменения в транскрипции являются наиболее вероятным объяснением полученных им и его коллегами результатов, в игре могут участвовать и другие процессы, такие как деградация РНК).
Специалисты повторили этот эксперимент, используя данные, полученные из различных типов посмертных тканей человека, а также тканей, взятых в определенном возрасте у других животных. Они обнаружили, что возрастной дисбаланс в экспрессии генов, связанный с длиной генов, наблюдается у всех организмов. Результаты, полученные на людях, были особенно интересными, потому что в отличие от мышей, которые были генетически идентичны и выращивались в одинаковых лабораторных условиях, люди жили по-разному и умирали от разных причин в разное время, говорит Амарал. "Тот факт, что вы обнаружили одну и ту же закономерность, несмотря на такое разнообразие, говорит о том, что это нечто достоверное", - считает он. "Этот результат значительно повышает мою уверенность в том, что это истинная и важная закономерность".
Когда Амарал и его коллеги рассмотрели самые длинные и самые короткие транскрипты, они обнаружили, что в первые 5% генов с самыми короткими транскриптами входят многие гены, связанные с сокращением продолжительности жизни, например, те, которые участвуют в поддержании длины теломер (последовательностей ДНК на концах хромосом, которые становятся короче с возрастом) и иммунной функции. Они также обнаружили, что в 5 % генов с самыми длинными транскриптами входят гены, связанные с долголетием, такие как активность нейронов и регуляция транскрипции.
Они также изучили влияние 12 методов борьбы со старением на баланс активности коротких и длинных генов, повторно проанализировав данные ранее опубликованных экспериментов на животных. Семь из этих мероприятий, включая рапамицин и ресвератрол, два антивозрастных препарата, привели к относительному увеличению транскриптов длинных генов, что позволяет предположить, что этот дисбаланс, связанный со старением, может быть обратимым. Результаты исследования были опубликованы в декабре в журнале Nature Aging.
По словам Марии Ермолаевой, руководителя группы из Института старения им.Лейбница в Германии, которая не принимала участия в исследовании, это исследование согласуется с предыдущими работами. Например, ученые показали, что накопление повреждений ДНК в процессе старения сильнее влияет на длинные гены; чем длиннее ген, тем больше вероятность того, что в нем возникнут проблемы, которые невозможно восстановить, говорит она. Такие невосстанавливаемые повреждения ДНК тормозят процесс транскрипции, что приводит к уменьшению количества транскриптов, производимых более длинными генами. "Авторы нового исследования, возможно, наблюдали глобальные последствия этого ранее описанного молекулярного явления", - полагает Ермолаева.
Наблюдаемый авторами дисбаланс транскриптома с возрастом "представляет собой интересную ассоциацию", но определяет ли этот процесс старение, еще предстоит выяснить, считает Жуан Педру де Магальяэш, профессор молекулярной биогеронтологии Бирмингемского университета в Англии, который также не принимал участия в этом исследовании. "Я бы не стал отбрасывать такую возможность, но, думаю, для этого нужны довольно веские доказательства, которых у нас пока нет", - говорит он. Возможно, изменения транскриптома, связанные с длиной, являются отражением других процессов, связанных со старением, например, повышения активности иммунной системы. Малые гены часто ассоциированы с иммунной функцией, а иммунные процессы, такие как воспаление, обычно становятся более активными с возрастом, добавляет де Магальяэс. "Поэтому вполне логично, что вы увидите закономерности в длине генов, поскольку это отражает процессы, которые изменяются с возрастом".
Амарал предполагает, что дисбаланс в транскрипции может быть вызван накоплением вредных воздействий - например, вирусных инфекций - в течение жизни, которые постепенно изменяют клеточный механизм, необходимый для успешной транскрипции длинных генов. "Возможно, старение является индикатором этого дисбаланса - чем больше дисбаланс, тем больше возраст, тем больше стареют ткани", - добавляет он. В будущих экспериментах Амарал надеется изучить, как травмы влияют на дисбаланс транскриптома в более молодых организмах, а также выяснить, могут ли антивозрастные меры помочь восстановить дисбаланс, возникающий после потенциально повреждающих воздействий.
По словам Амарала, остается много открытых вопросов, например, как именно транскрипционный механизм изменяется с возрастом. "Мы надеемся, что это исследование подтолкнет людей к проведению экспериментов, которые помогут нам глубже понять происходящее".
