Микробиомный препарат вскоре может стать альтернативой фекальной трансплантации.
Для людей, борющихся с рецидивирующими инфекциями Clostridium difficile, вызывающей диарею, трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) предлагает проверенное, хотя и неаппетитное решение. Кал от здорового донора, обычно сдаваемый во время колоноскопии, может помочь восстановить сбалансированное сообщество микробов кишечника, чтобы победить потенциально смертельную инфекцию. Несколько компаний стремятся достичь того же эффекта с помощью менее инвазивных, более стандартных методов лечения, которые могут получить одобрение регулирующих органов США. Один из вариантов - таблетки, содержащие споры бактерий, выделенных из человеческих фекалий, - уже успешно прошел фазу 3 испытаний, что открывает путь к первому одобрению подобного препарата.
"Это, безусловно, шаг вперед в данной области", - говорит Коллин Келли, гастроэнтеролог из Университета Брауна, который был исследователем в предыдущем испытании таблетки под названием SER-109, но не участвовал в новом исследовании эффективности. "[Для] большинства пациентов, которых мы наблюдаем в связи с рецидивами C. diff ... [это лечение] может решить проблему".
ТФМ может разорвать цикл рецидивирующих инфекций C. difficile, которые часто встречаются у пожилых пациентов с другими проблемами со здоровьем и часто начинаются, когда антибиотики истощают их нормальный микробиом. ТФМ является частью общепринятой медицины уже около 10 лет, говорит Сахил Ханна, гастроэнтеролог из клиники Майо, который участвовал в предыдущих испытаниях SER-109. Но трансплантационный материал, который берется из кишечника добровольцев, трудно стандартизировать.
В нескольких недавних случаях недостаточно проверенный донорский стул передавал пациентам новые опасные инфекции. В 2019 году мужчина с ослабленной иммунной системой умер после получения кала, содержащего устойчивые к антибиотикам бактерии Escherichia coli в клиническом исследовании, не связанном с C. difficile. И COVID-19 усиливает опасения по поводу безопасности: вероятность того, что ТФМ может передавать SARS-CoV-2, послужила поводом для нового предупреждения и обновления требований к проверке доноров со стороны Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2020 году.
"Я думаю, мы сделали ее настолько безопасной, насколько это вообще возможно", - говорит Келли, которая возглавляет реестр, отслеживающий сотни пациентов после процедуры. "Передача инфекции не кажется очень распространенной проблемой, даже у пациентов с ослабленным иммунитетом", - отмечает она. Но, по ее словам, более строгие рекомендации FDA усложнили отбор доноров для некоторых медицинских центров. А в Соединенных Штатах надежные источники необходимых препаратов кала иссякают. Крупнейший американский поставщик, некоммерческий банк препаратов кала OpenBiome, в феврале 2021 года заявил, что сворачивает производство, ссылаясь на финансовые трудности и предстоящее утверждение альтернативных методов FMT.
Новая таблетка, названная SER-109 и произведенная компанией Seres Therapeutics, получена из человеческих фекалий, очищенных от резидентных микробов. Кал от предварительно отобранных доноров обрабатывается этанолом, который убивает многие вирусы, грибки и "вегетативные" бактерии - те, которые находятся в состоянии роста и размножения. После этого остаются бактерии, способные образовывать споры, многие из которых относятся к распространенному филуму Firmicutes. Бактерии этой группы ценны тем, что они могут конкурировать с C. difficile в кишечнике, "занимая его пространство, его пищу и его источники углерода", - говорит главный врач компании Seres Лиза фон Мольтке; Firmicutes также изменяют состав желчных кислот в кишечнике, делая среду менее благоприятной для C. difficile, отмечает она.
По словам Винсента Янга, микробиолога и врача-инфекциониста из Мичиганского университета, процесс очистки компании Seres разработан таким образом, чтобы избавиться от большинства патогенов, представляющих риск для безопасности пациентов. "Пока нет конкретных данных, но есть основания думать, что [SER-109] безопаснее, чем просто фекалии".
В 2016 году компания Seres объявила о том, что ее препарат не показал большей эффективности по сравнению с плацебо в ходе испытания фазы 2. Позже исследователи компании пришли к выводу, что назначенная доза была слишком низкой, а тест на C. difficile, использовавшийся для скрининга участников, мог отобрать тех, у кого на самом деле не было рецидивирующих инфекций.
В исследование фазы 3, в котором использовалась более высокая доза и более точный скрининговый тест, были включены 182 участника, инфицированных C. difficile, которые были рандомизированы для получения SER-109 или плацебо после стандартного курса антибиотиков. Из них 149 человек завершили 8-недельное наблюдение. Рецидив инфекции C. difficile произошел у 40% пациентов из группы плацебо, но только у 12% из группы лечения, сообщают исследователи в журнале New England Journal of Medicine.
По словам Келли, эти результаты сопоставимы с результатами, полученными при проведении ТФМ. Многие пациенты хотят избежать дискомфорта, связанного с колоноскопией, и выбирают таблетки, если они доступны, говорит она. (Хотя фекальная микробиота "полного спектра" может также доставляться перорально, в США мало поставщиков таких таблеток, отмечает она).
Другие исследователи скептически относятся к тому, что новая терапия может сравниться по силе воздействия с полной микробиотой кала. "Это действительно высокий стандарт, установленный природой", - говорит Александр Хоруц, гастроэнтеролог из Университета Миннесоты. Он отмечает, что компоненты фекалий, удаленные в процессе очистки компанией Seres, включая фаги, могут быть важны для успеха ТФМ. "Я рад, что одни Firmicutes ... лучше, чем плацебо", - говорит он, - "но я не уверен, что другие компоненты не имеют значения".
Янг считает SER-109 "хорошим мостом" от ТФМ к более индивидуальным методам лечения, которые, как он надеется, появятся по мере того, как исследователи будут лучше анализировать микробиомы отдельных пациентов и выяснять, какие виды микроорганизмов им необходимы.
По словам фон Мольтке, компания Seres намерена подать заявку на одобрение SER-109 в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в середине 2022 года. И несколько конкурентов идут за ней по пятам. Компания Rebiotix Inc., специализирующаяся на микробиоме, в прошлом году объявила о положительных результатах фазы 3 испытаний своего препарата для лечения рецидивирующего C. difficile, который представляет собой фильтрованный стул, вводимый с помощью клизмы. В октябре 2021 года компания Finch Therapeutics, подразделение OpenBiome, объявила об успешном завершении фазы 2 испытаний своего препарата - таблетки, содержащей сублимированный стул. А компания Vedanta Biosciences завершила 2-ю фазу испытаний терапии C. difficile, состоящей из восьми индивидуально подобранных штаммов бактерий, выращенных в клеточных культурах, а не выделенных из кала.
Поскольку на горизонте появились альтернативы ТФМ, "мне бы не хотелось, чтобы клеточная модель полностью исчезла, - говорит Келли. Цельный кал по-прежнему будет важен для исследований, направленных на разработку методов лечения других заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника, отмечает она. Но она с нетерпением ждет, когда SER-109 начнут применять для лечения пациентов с C. difficile. "Я думаю, все очень рады, что у нас есть что-то безопасное и легкодоступное", - говорит она. "Будем надеяться, что это не будет слишком дорого".
