Туберкулез, являющийся бичом человечества по крайней мере последние 6000 лет, по оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), представляет собой латентную, бессимптомную инфекцию примерно у четверти населения мира, то есть примерно у 2 миллиардов человек.
Только в 2024 году, по данным ВОЗ, более 10 миллионов человек во всем мире заболели активной формой ТБ, при этом было зарегистрировано 1,2 миллиона смертей. Это делает туберкулез ведущей причиной летальности вследствие одного инфекционного заболевания. В статье, опубликованной в журнале Journal of Clinical Investigation, исследовательская группа из Университете Джонса Хопкинса сообщает о разработке терапевтической интраназальной (вводимой через нос) ДНК-вакцины против туберкулеза, в которой объединены два гена с целью побудить иммунную систему бороться с лекарственно-устойчивыми бактериальными «персистерами», способными выживать после длительного курса антибиотикотерапии и способствующими рецидивам заболевания.
В последние годы ВОЗ призывает к разработке терапевтических вакцин, которые можно было бы использовать наряду с лекарственной терапией для сокращения курсов лечения туберкулеза и улучшения результатов, в частности потому, что длительные курсы лечения многими лекарствами трудно завершить, а лекарственно-устойчивые штаммы туберкулеза продолжают появляться. Вакцина, описанная в новом исследовании, обещает удовлетворить эту потребность. «При введении одновременно с противотуберкулезной терапией первой линии наша интраназальная ДНК-вакцина помогла инфицированным мышам быстрее избавиться от туберкулезных бактерий, уменьшила воспаление легких и предотвратила рецидив после окончания лечения», — рассказывает ведущий автор исследования Стилиани Караника. «Вакцина также способствовала более эффективной работе мощной комбинации противотуберкулезных препаратов — бедаквилина, претоманида и линезолида, что позволяет предположить, что ее можно использовать в сочетании с лечением лекарственно-устойчивого туберкулеза, чтобы помочь организму бороться с болезнью даже в тех случаях, когда лечение затруднено».
Новая вакцина объединяет два гена, relMtb и Mip3α, и вводится через нос, чтобы использовать три полезных биологических эффекта. «Во-первых, бактерии туберкулеза обладают геном relMtb, который производит белок RelMtb, помогающий микробам выживать в неблагоприятных условиях, таких как воздействие антибиотиков, низкий уровень кислорода и ограничение питательных веществ, переходя в устойчивое состояние, толерантное к лекарствам», — объясняет Караника. «Слияние relMtb с геном Mip3α генерирует сигнал, привлекающий незрелые дендритные клетки — ключевые клетки, которые захватывают белки возбудителя туберкулеза и «презентируют» их Т-клеткам, иммунным клеткам, помогающим координировать целенаправленную атаку на микобактерии туберкулеза. Наконец, интраназальное введение позволяет сфокусировать вакцинацию на слизистой оболочке дыхательных путей в легких, где развивается туберкулезная инфекция, что помогает сформировать длительный локальный иммунитет Т-клеток в дыхательных путях и легких наряду с системными иммунными реакциями».
Объединяя эти стратегии, исследователи стремились усилить иммунную активность непосредственно в дыхательных путях. В исследованиях на мышах этот подход увеличил рекрутирование и активацию дендритных клеток, улучшил организацию взаимодействия дендритных и Т-клеток в легких и сгенерировал стойкие, стимулированные антигеном Т-клеточные реакции — как локально, так и системно — со стороны двух типов Т-клеток: CD4 Т-хелперов и CD8 Т-киллеров.
У макак-резусов исследователи обнаружили, что введенная назально ДНК-вакцина вызвала значимые иммунные реакции, направленные против туберкулеза, в крови и дыхательных путях, аналогичные тем, которые привели к снижению количества бактерий в легких исследуемых мышей. Эти реакции сохранялись в течение как минимум шести месяцев, что свидетельствует о длительном действии вакцины. Однако, по утверждению Караники, в ходе этих исследований на приматах измерялась только иммунная активация, а не реакция на заражение туберкулезом.
Караника отмечает, что прежде чем будут одобрены клинические испытания на людях, необходимы дополнительные исследования. «Данные, полученные на приматах, обнадеживают, поскольку показывают, что вакцина Mip3α/relMtb способна вызывать стойкие, стимулированные антигеном иммунные реакции в животной модели, иммунная система которой более близка к человеческой», — говорит она. «Это дает нам важный переходный мост между исследованиями эффективности на мышах и дополнительными доклиническими работами, необходимыми перед испытаниями на людях».
Авторы утверждают, что их результаты подтверждают целесообразность более широкой стратегии, направленной на борьбу с персистирующими бактериями туберкулеза с помощью иммунотерапии, а не исключительно на использование антибиотиков для уничтожения активно размножающихся бактерий. Поскольку ДНК-вакцины относительно стабильны и могут производиться оперативно, они могут предложить практические преимущества, если этот подход в конечном итоге окажется эффективным у людей.
