Почему одна и та же инфекция вызывает у одного человека лишь легкие симптомы, а у другого – более серьезное заболевание?
Новое исследование, проведенное исследовательской группой из института HUN-REN BRC Szeged (Венгрия), предполагает, что часть ответа кроется в том, насколько широко иммунная система может представлять фрагменты патогенов своим собственным иммунным клеткам.
Защита от инфекций начинается не с атаки иммунной системы на патоген. Сначала иммунная система должна распознать с чем она столкнулась. В центре этого процесса распознавания находятся молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса II, которые играют ключевую роль в гуморальном иммунном ответе, представляя пептиды Т-хелперам. Этот шаг необходим для активации Т-хелперов, которые, в свою очередь, поддерживают В-клетки в выработке целевых антител. Диапазон связывания пептидов значительно варьируется среди вариантов HLA-II, но роль этой вариации в гуморальном иммунитете и восприимчивости к инфекциям остается неизученной.
Известно, что не все молекулы HLA-II представляют одинаковый набор пептидов. Эти молекулы обладают исключительной генетической изменчивостью. Следовательно, вполне вероятно, что два человека являются носителями разных вариантов. Некоторые варианты могут связываться и представлять широкий спектр пептидов, полученных от патогенов, в то время как другие более избирательны. Это свойство известно как неспецифичность связывания пептидов HLA-II, или, проще говоря, разнообразие связывания пептидов.
В статье, опубликованной в журнале Nature Communications, исследователи задались вопросом, влияет ли это разнообразие на реакцию антител и восприимчивость к инфекциям. Чтобы ответить на этот вопрос, они объединили несколько крупномасштабных массивов данных. Сначала они определили, насколько широко различные варианты HLA-II могут представлять пептиды. Затем они проанализировали реакцию антител примерно у 1500 человек и использовали генетические данные и данные медицинских карт сотен тысяч участников британского биобанка, чтобы изучить, связана ли специфичность связывания пептидов HLA-II с риском заражения.
Результаты указывали, что у людей, несущих молекулы HLA-II с более широким репертуаром связывания пептидов, с большей вероятностью наблюдалась реакция антител. Эта связь была специфична для болезнетворных микробов и не наблюдалась для непатогенных микробов, что предполагает, что более широкая презентация HLA-II может способствовать более эффективному гуморальному иммунитету к инфекциям.
Клинические данные дополнительно подтвердили эту связь. Так, в Британском биобанке у лиц с более высоким разнообразием связывания пептидов HLA-II был более низкий риск тяжелых инфекций, требующих госпитализации. Более того, эти люди реже сталкивались с различными инфекциями в течение жизни. Высокое разнообразие связывания пептидов HLA-II снижало риск нескольких групп инфекций, включая заболевания, связанные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), вирусные кожные бородавки, опоясывающий герпес, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции нижних дыхательных путей и грибковые инфекции. Наиболее сильная связь была обнаружена для генитальных бородавок, связанных с ВПЧ.
Однако картина не сводится к простому принципу «чем шире, тем лучше». Высокое разнообразие связывания пептидов может обеспечивать защиту от распространенных инфекций, встречающихся на протяжении всей жизни. В то же время, более низкое разнообразие связывания пептидов HLA-II было связано с более низким риском заражения ВИЧ, что указывает на то, что требовательные варианты HLA-II могут помочь в борьбе с некоторыми менее распространенными или антигенно необычными патогенами.
Примечательно, что разнообразие связывания пептидов HLA-II влияет не только на риск заражения, но и на реакцию на вакцинацию против гриппа. Более высокое разнообразие связывания пептидов HLA-II было связано с более сильным антительным ответом у лиц в возрасте 60–79 лет, но не у более молодых взрослых или лиц старше 80 лет. Это предполагает, что может существовать возрастной диапазон, в котором более широкое представление HLA-II может особенно способствовать формированию антител, индуцированных вакциной.
«Наше исследование подчеркивает, что восприимчивость к инфекциям определяется не только тем, с каким патогеном мы сталкиваемся, но и генетическими факторами хозяина. Эти факторы влияют на то, как иммунная система может распознавать патогены. Таким образом, разнообразие связывания пептидов HLA-II может предложить новый способ понять, почему люди по-разному реагируют на одну и ту же инфекцию или вакцину», — сказал Мате Манцингер, старший автор статьи и руководитель исследовательской группы.
Результаты показывают, что разнообразие связывания пептидов HLA-II может стать полезным биомаркером для понимания восприимчивости к инфекциям и эффективности вакцин. Персонализированная профилактика инфекций и разработка персонализированных вакцин пока остаются долгосрочными, но реалистичными целями. Исследование указывает на важный принцип: чтобы понять иммунную защиту от инфекций, нам нужно знать не только то, с каким патогеном сталкивается организм, но и то, как иммунная система способна распознать его.
