С начала пандемии COVID-19 все более актуальным становится вопрос о выявлении патофизиологических характеристик, приводящих к тяжелому клиническому течению у пациентов.
Аллели антигена лейкоцитов человека (HLA) были предложены в качестве потенциальных генетических факторов хозяина, которые влияют на индивидуальный иммунный ответ на SARS-CoV-2. Мы попытались оценить эту гипотезу, проведя многоцентровое исследование с использованием секвенирования HLA.
Мы проанализировали ассоциацию между тяжестью COVID-19 и HLAs у 435 человек из Германии (n = 135), Испании (n = 133), Швейцарии (n = 20) и США (n = 147), которые были включены в исследование с марта 2020 года по август 2020 года. В это исследование были включены пациенты старше 18 лет, с диагнозом COVID-19 и представляющие весь спектр форм этого заболевания. Кроме того, мы проверили наши результаты с помощью мета-анализа данных, полученных в ходе предыдущих исследований полногеномного поиска ассоциации (GWAS).
Недавнее исследование GWAS выявило группу крови А как основной фактор риска COVID-19, но не обнаружило ассоциации классических локусов HLA ни с инфекцией COVID-19, ни с тяжестью заболевания. В том исследовании использовалось целевое секвенирование областей HLA и изучалась ассоциация с HLA-C:04 только на 2-значном, а не на 4-значном уровне, как в нашем исследовании. Оба фактора могут способствовать снижению достоверности, что не позволило обнаружить ассоциацию, которую наш подход находит подтверждение в трех группах данных из разных исследований и в разных популяциях. Помимо факторов хозяина, было показано, что генетические факторы вируса могут влиять на сродство HLA хозяина к вирусным структурам. В этой связи де Соуза с коллегами показали, что одна мутация в сиквенсе дикого типа SARS-CoV-2 может влиять на пептидное связывание вируса с аллелями HLA класса II.
Наше исследование является важным дополнением к предыдущим исследованиям HLA в области COVID-19, которые предоставили совокупные доказательства потенциальной предрасполагающей восприимчивости аллелей HLA к инфекции SARS-CoV-2. Было показано, что определенные аллели HLA чаще встречались у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, по сравнению со здоровыми людьми (например, HLA-DRB1* 15:01, HLA-DQB1*06:02, HLA-DRB1×08, HLA-C*04:01), и было экстраполировано, что эти аллели могут предрасполагать к инфекции. Неудивительно, что некоторые из этих аллелей отличались от данных нашего исследования, поскольку мы выявили генетический фактор, специфичный для тяжелого клинического течения среди пациентов с COVID-19, в то время как другие группы сравнивали здоровых и больных.
Мы описали потенциальную связь HLA-C*04:01 с тяжелым клиническим течением COVID-19. У носителей HLA-C*04:01 риск интубации при инфицировании SARS-CoV-2 был в два раза выше (отношение рисков 1,5 [95% ДИ 1,1-2,1], отношение шансов 3,5 [95% ДИ 1,9-6,6], скорректированное p-значение = 0,0074). Эти выводы основаны на данных из четырех стран и подтверждены независимыми результатами GWAS. Наши результаты биологически правдоподобны, поскольку HLA-C*04:01 имеет меньше предполагаемых сайтов связывания для соответствующих пептидов SARS-CoV-2 по сравнению с другими аллелями HLA.
