Крысам и мышам обычно не нравится кошачья моча. Это предупреждающий знак: держитесь подальше, если хотите прожить еще один день.
Но иногда грызуны не понимают намека - их может привлечь запах и в результате они попадают в кошачьи лапы. Что происходит с этими, казалось бы, грызунами-самоубийцами? Оказывается, у них нет особого выбора - их мозг был захвачен. Захватчиком является Toxoplasma gondii, паразит, который может поражать всех теплокровных животных, включая человека. В обширном списке промежуточных или вторичных хозяев паразита встречаются различные стадии его многочастного жизненного цикла, хотя он может размножаться половым путем только в кишечнике домашних кошек и их более диких родственников в качестве окончательных хозяев.
Кошки выделяют ооцисты с фекалиями, которые попадают в окружающую среду и в организм других животных. Ооцисты превращаются в тахизоиты (трофозоиты), которые проникают в клетки хозяина в нервной (головной) и мышечной тканях, превращаясь в брадизоиты (цисты), которые могут сохраняться в течение всей жизни хозяина. Кошки, в организм которых попадают брадизоиты в пищу (например, если они едят зараженную мышь), инфицируются, и жизненный цикл паразита продолжается.
Подсчитано, что треть населения земли заражена T. gondii, часто без явных признаков инфекции. Однако в определенных группах населения, например у тех, кто впервые заражается во время беременности, и у людей с ослабленным иммунитетом, T. gondii может оказывать серьезное воздействие. Но дело не только в потенциально катастрофических последствиях врожденной передачи инфекции людям и домашнему скоту или разрушении мозга пациентов с ослабленным иммунитетом. Большое количество исследований показывает, что благодаря своей локализации в головном мозге T. gondii может также оказывать тонкое влияние на поведение промежуточных и других вторичных хозяев. Например, грызуны, инфицированные T. gondii, менее тревожны, испытывают меньших страх перед хищниками (не только кошками) и более склонны к исследованию. А детеныши гиены сближаются со львами чаще, чем их неинфицированные сверстники, и чаще погибают из—за этого. Волки, зараженные паразитом, с большей вероятностью принимают рискованные решения, например, становятся вожаками стаи, в то время как у шимпанзе исчезает врожденное отвращение к моче леопарда.
Инфекция T. gondii связана с когнитивными способностями, личностными особенностями и расстройствами, такими как шизофрения, у людей. Исследования показывают, что существует связь между заражением паразитом и повышенной агрессивностью и импульсивностью, повышенным риском дорожно-транспортных происшествий и снижением способности выполнения сложных когнитивных задач. Одно исследование, в котором приняли участие более 16 000 датских женщин, показало, что заражение T. gondii связано с повышенной вероятностью стать предпринимателем — определенно рискованным шагом. Это ассоциативные исследования, которые имеют свои ограничения. Тем не менее, преобладание положительных корреляций в сочетании с данными контролируемых лабораторных исследований на грызунах указывает на взаимосвязь между T. gondii и поведением хозяина. Это совпадение проявляется и во многих других взаимодействиях паразита и хозяина. Например, волосатики заставляют зараженных насекомых прыгать в воду. Грибы Ophiocordyceps заставляют муравьев покидать свои колонии, забираться высоко на растительность, цепляться за листья и погибать; грибок растет на спине мертвого муравья, выделяя споры, которые облегчают передачу инфекции. Двуустка Euhaplorchis claiforniensis поражает мозг косаток, заставляя их “танцевать” так, что это привлекает внимание хищников. И этот список можно продолжать.
Способность инфекции T. gondii изменять поведение хозяина, в том числе подавлять такие запрограммированные реакции, как боязнь хищников, немного удивляет. Но исследователи полагают, что у этого — и у других форм контроля хозяина, опосредованного паразитами, - относительно простая причина: размножение. Чтобы T. gondii завершила свой жизненный цикл, она должен попасть в кишечник кошки. Токсоплазма выжидает своего часа у промежуточного хозяина, который в идеале будет съеден кошкой для создания новой популяции T. gondii. Но это ожидание не является пассивным процессом. Изменения в поведении, вызванные паразитами, могут увеличить вероятность того, что кошки съедят хозяина (например, уменьшится боязнь кошачьей мочи, повысится склонность к риску). “Куда бы мы ни пошли, мы везде сталкиваемся с огромным количеством грызунов-промежуточных хозяев. И у паразита есть преимущество в выборе конечного хозяина для кошек”, - говорит Джоанна Вебстер, профессор Королевского ветеринарного колледжа Лондонского университета. “Наличие цист в различных органах, чаще всего в головном мозге, ставит паразита в идеальное положение для проведения этой манипуляции”.
Но откуда T. gondii знает, что она у кошки, а не у человека, мыши или волка? “У кошек действительно интересный, странный метаболизм”, - объясняет Вебстер. “Они эволюционировали как плотоядные животные в условиях пустыни или недостатка питательных веществ, и у них есть несколько аспектов метаболизма, которые сильно отличаются от других млекопитающих”. Установлено, что, в отличие от всех других млекопитающих, у кошек в кишечнике не вырабатывается фермент, который метаболизирует линолевую кислоту, что, вероятно, позволяет избежать траты калорий на липидные медиаторы. “Итак, линолевая кислота в кишечнике - это сигнал [паразитам], который говорит: "О, я в кошке. Вот здесь у нас будет происходить половое размножение”.
Источник: Adapted from English, E.D. and Striepen, B./PLoS Biology, 2019
Даже если хозяина съедает не кошка, а другое животное, паразит передается дальше, и это в целом является положительным моментом. Но почему паразит вообще влияет на нас? Возможно, что связанные с паразитами изменения в поведении людей произошли в то время, когда хищничество со стороны диких кошек представляло серьезную угрозу для человека. Они также могли развиться у других, более часто употребляемых в пищу хозяев и являются всего лишь побочным эффектом заражения. Вебстер отмечает, что некоторые из наиболее серьезных патологий, связанных с T. gondii, таких как шизофрения, могут возникать из-за того, что люди и другие животные живут дольше грызунов. То есть взаимодействие хозяина и паразита выглядит одинаково у таких хозяев, как дикие грызуны, которые живут 2-3 года (если им повезет), но совсем по-другому у тех, кто живет десятилетиями.
Понимание того, как инфекция T. gondii изменяет поведение хозяина, уже давно является важной темой исследований. За прошедшие годы ученые раскрыли множество механизмов, связанных с паразитарными факторами и реакциями хозяина, многие из которых, вероятно, взаимодействуют и накладываются друг на друга. Одна из известных гипотез заключается в том, что инфекция T. gondii изменяет уровни нейротрансмиттеров, участвующих в функционировании и поведении организма. Особый интерес представляет дофамин — молекула, которая помогает нам испытывать удовольствие, регулирует настроение, способствует обучению и концентрации внимания и многое другое.
У грызунов, инфицированных T. gondii, и пациентов с шизофренией изменен уровень дофамина. Кроме того, антагонисты дофаминовых рецепторов, используемые для лечения шизофрении, также предотвращают развитие изменений в поведении крыс, инфицированных T. gondii. Любопытно, что ученые обнаружили, что сам паразит вырабатывает фермент (тирозингидроксилазу), который играет центральную роль в выработке дофамина. Но вызваны ли поведенческие эффекты от заражения T. gondii дофамином, вырабатываемым из-за паразита, а не просто изменениями в дофамине хозяина? Лаборатория Вебстер разработала штаммы T. gondii для сверхэкспрессии тирозингидроксилазы на средних и высоких уровнях, проверяя, как они влияют на поведение инфицированных крыс. Для этого ученые использовали классический эксперимент, при котором грызунов помещают в коробку, в одном углу которой находится кошачья моча. В другие углы внесены альтернативные запахи, такие как их собственная моча грызунов, вода или моча неопределенного хозяина (например, кроликов), что позволяет контролировать любую реакцию на запахи в целом. Затем исследователи измерили, как часто крысы заходили в “кошачью зону” и как долго они там находились.
“Мы наблюдали дозозависимую кривую с более высокими уровнями сверхэкспрессии, [связанными] с большим количеством времени, проведенного в кошачьей зоне”, - рассказала Вебстер. “Это свидетельствует о том, что вырабатываемый паразитами дофамин и ген тирозингидроксилазы являются, по крайней мере, одним из компонентов измененного паразитами поведения”. Другие исследования включают измерение уровня дофамина в мозге инфицированных животных и тестирование штаммов T. gondii с естественным уровнем выработки тирозингидроксилазы. Ученые также исследуют роль других нейромедиаторов, таких как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).
Клетки хозяев (и паразиты) вырабатывают не только нейромедиаторы, но и другие продукты, которые влияют на работу мозга, а также могут быть изменены в результате заражения T. gondii. Одним из примеров, привлекающих внимание исследователей T. gondii, являются микроРНК. Эти некодирующие фрагменты РНК взаимодействуют с мРНК, подавляя экспрессию генов. микроРНК могут быть упакованы во внеклеточные везикулы (ВВ), которые выделяются и транспортируются между клетками-хозяевами; известно, что ВВ являются ключевыми медиаторами в нейрональных изменениях, вызванных T. gondii. В недавнем исследовании ученые обнаружили, что нейрональные клетки человека, инфицированные T. gondii, продуцируют ВВ, содержащие различные микроРНК, по сравнению с неинфицированными клетками. микроРНК были связаны с генетическими путями, участвующими в возбудимости нейронов, синаптической пластичности (которая необходима для обучения и запоминания) и поведенческой адаптации. В ходе другого исследования была выявлена микроРНК, упакованная в ВВ, которая изменяла микротрубочки и актиновые нити цитоскелета в инфицированных T. gondii клетках, что влияет на функцию нейронов. Таким образом, ВВ могут способствовать распространению молекулярных факторов, связанных с поведением.
Помимо дофамина и ВВ, каталог потенциальных механизмов поведенческих изменений, связанных с паразитами, также включает элементы гормональной и микробиологической природы. Действительно, подобно нейротрансмиттерам и микроРНК, нарушение регуляции уровня гормонов (например, тестостерона) может изменять нервные процессы, связанные с таким поведением, как страх перед хищником. Кроме того, исследуется, как микробиом кишечника влияет на исход инфекции, возможно, посредством взаимодействия кишечника и мозга. Идея о том, что другие микробы формируют инфекцию T. gondii, распространяется и за пределы кишечника — одно исследование показало, что у крыс, инфицированных одновременно T. gondii и Porphyromonas gingivalis, патогеном пародонта, наблюдалось повышенное тревожное поведение и снижение когнитивных функций.
Инфекции, вызванные вирусными патогенами, такими как ВИЧ-1 и цитомегаловирус, также могут играть определенную роль. Так было показано, что "синдром вялой лисы" — состояние, при котором лисы проявляют меньший страх и большую привязанность, — может быть вызван инфекцией T. gondii в сочетании с другими нейротропными агентами, такими как цирковирусы. То, как именно эти различные агенты взаимодействуют, влияя на реакции и поведение хозяина, требует дополнительного изучения.
Существует множество причин, по которым стоит осветить механизмы поведенческих изменений, опосредованных T. gondii. С практической точки зрения, это может дать нам более четкое представление о том, что стоит за определенным поведением животных и человека, и в то же время предложить новые терапевтические подходы к смягчению наиболее серьезных патологий, связанных с T. gondii (например, шизофрении). “Это все еще "черный ящик", потому что мы не в полной мере понимаем, как работает мозг”, - говорит Вебстер. “Если вы заглянете в даже современные учебники по клинической практике, в них по-прежнему будет сказано, что скрытый токсоплазмоз у людей протекает бессимптомно … Но если это как-то влияет на наше поведение и нашу мотивацию, последствия могут быть действительно огромными”.
Эти последствия этого распространяются и за пределы T. gondii. “Существует множество различных внутриклеточных патогенов и у многих из них выработались сходные механизмы”, - отметила Вебстер, подчеркнув, что такие явления, как способность T. gondii образовывать паразитофорную вакуоль, которая помогает защитить ее от иммунитета хозяина, присущи и другим патогенам. С T. gondii также относительно легко работать, и она поддается генетическим манипуляциям. “Понимание механизмов, которые использует Toxoplasma, поможет нам понять, как другие внутриклеточные патогены также манипулируют своим хозяином”.
Но, пожалуй, самая простая и понятная причина, по которой эти открытия ценны: они удивляют. То, что микроб может эволюционировать, передаваться от одного организма к другому и манипулировать ими, является впечатляющим биологическим достижением. И в то время, когда общественный интерес к науке ослабевает, мир паразитов, таких как T. gondii, может стать способом привлечь внимание людей. “Взаимодействие с паразитами - это действительно захватывающе”, - говорит Вебстер. “Нам всем нужно подумать о том, как мы можем сделать нашу науку интересной. И я думаю, что взаимодействие паразитами и хозяина - это действительно та область, которая может это сделать”.
