Риск венозной тромбоэмболии существенно повышен у пациентов с воспалительными заболеваниями и гематологическими злокачественными новообразованиями, которые часто характеризуются длительным периодом хронического воспаления.
Эти заболевания, к которым относятся серповидно-клеточная анемия, воспалительные заболевания кишечника, миелопролиферативные заболевания и другие, имеют высокую распространенность в мире. Несмотря на повышенный риск тромбозов у людей, страдающих этими заболеваниями, основа того, как хронические воспалительные заболевания могут способствовать дисрегуляции гемостаза в долгосрочной перспективе, не изучена. Выяснение патофизиологических механизмов, лежащих в основе повышенного риска тромбообразования у лиц с воспалительными заболеваниями, имеет решающее значение для разработки новых методов лечения и стратегий профилактики.
Аберрантная активация периферических и тканерезидентных клеток врожденного иммунитета тесно связана с развитием иммунотромбоза. Помимо острого ответа на патогены, клетки врожденного иммунитета могут сохранять «память» о прошлом воздействии патогенов или воспалительных стимулов, что предрасполагает эти клетки к усилению провоспалительного ответа при повторном воздействии неспецифического воспалительного события. Этот процесс называют «тренированным иммунитетом» или «врожденной иммунной памятью». В отличие от адаптивного иммунного ответа, этот феномен не является антиген-специфичным и, вероятно, развился для того, чтобы позволить клеткам врожденного иммунитета организовать надежный ответ на последующее патогенное воздействие. Хорошо изученными медиаторами тренированного иммунитета являются вакцина БЦЖ, Candida albicans и β-глюкан, полисахаридный компонент клеточной стенки. Более того, стерильное воспаление, вызванное окисленными липопротеинами низкой плотности или свободным гемом, также может наделять врожденной иммунной памятью.
Чтобы запечатлеть врожденную иммунную память, миелоидные клетки подвергаются обширному функциональному перепрограммированию посредством эпигенетических и метаболических изменений. Обученные β-глюканом макрофаги демонстрируют повышенное содержание гистонов H3, триметилированных Lys4 (H3K4me3), и гистонов H3, ацетилированных Lys27 (H3K27ac) в промоторных и/или энхансерных областях ключевых провоспалительных и метаболических генов. Глубокие изменения в метаболизме миелоидных клеток, включая повышенную активность гликолитического пути, также сопровождают фенотипические изменения, возникающие при врожденной иммунной памяти. In vivo врожденная иммунная память опосредована фенотипическим перепрограммированием гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPC). Популяции HSPC в костном мозге (КМ) быстро пролиферируют в ответ на системное воспаление или тяжелую инфекционную реакцию. Индукция тренированного иммунитета способствует экспансии HSPC с уклоном в миелопоэз, а образующиеся миелоидные клетки проявляют повышенную провоспалительную активность при рестимуляции.
Хотя тренированный иммунитет, вероятно, полезен для усиления врожденных иммунных реакций, вызывая повышенный провоспалительный ответ на последующее воздействие патогенов, дезадаптивная индукция тренированного иммунитета также была связана с повышенной склонностью к развитию и обострению хронических воспалительных заболеваний. Например, метаболическая дисфункция, вызванная диетой с высоким содержанием жиров, приводит к нарушению миелопоэтической структуры HSPC и усилению провоспалительной активности миелоидных клеток у мышей.
Примечательно, что дезадаптивный иммунитет, натренированный в КМ, индуцированный пародонтитом у мышей, усугубляет последующую тяжесть заболевания и провоспалительную активность, когда у тех же мышей возникает воспалительный артрит, и наоборот. Эти данные свидетельствуют о том, что активность не связанного с воспалением заболевания может предрасполагать к развитию или усугублять развитие и тяжесть не связанного с воспалением заболевания посредством долгосрочного перепрограммирования HSPC и генерации миелоидных клеток с повышенной провоспалительной готовностью.
Мы до сих пор мало знаем о том, как хроническое или рецидивирующее воспаление формирует тромботический риск в долгосрочной перспективе. Мы предположили, что этот феномен может возникать в результате отдельных воспалительных событий, которые перепрограммируют генерацию HSPC, приводя к синтезу миелоидных клеток с повышенной способностью к иммунотромботической активности. Мы продемонстрировали, что воздействие на моноциты и макрофаги медиаторов тренированного иммунитета вызывает эпигенетическое и метаболическое перепрограммирование, ускоряя опосредованное кислой сфингомиелиназой (АСМазой) расщепление тканевого фактора и усиливая антифибринолитическую активность миелоидных клеток. Более того, мы продемонстрировали, что индукция врожденной иммунной памяти у мышей вызывает перепрограммирование КМ, которое способствует повышению прокоагулянтной активности миелоидных клеток и плазмы крови в течение нескольких недель после первоначального тренировочного события.
Таким образом, тренированный иммунитет и связанные с ним метаболические нарушения могут представлять собой возможность для целенаправленного вмешательства в развитие иммунотромботических заболеваний.
