Повышенное метилирование ДНК, клеточное старение и преждевременное эпигенетическое старение у морских свинок и людей, больных туберкулезом (аннотация)Повышенное метилирование ДНК, клеточное старение и преждевременное эпигенетическое старение у морских свинок и людей, больных туберкулезом
Туберкулез является типичной хронической инфекцией, причем в доантимикробную эру одна треть больных туберкулезом страдала от этого заболевания в течение последующих десяти лет.
В настоящее время у больных туберкулезом до постановки диагноза проходит в среднем три месяца, а риск летального исхода в течение двух лет после успешного лечения увеличивается в три раза. В недавнем мета-анализе более сорока тысяч случаев ТБ смертность во время лечения ТБ составила 7%, а смертность в течение двух лет после успешного лечения ТБ - 16,9%.
Мышиные модели продемонстрировали, что в условиях хронической инфекции эпигеном перестраивается таким образом, чтобы ослабить иммунитет хозяина и предотвратить иммунную патологию, вызванную хозяином. В частности, хроническая антигенная стимуляция приводит к деацетилированию гистонов, метилированию гистонов и гиперметилированию ДНК. Эпигенетические модификации являются ключевым процессом для регуляции иммунного гомеостаза, что продемонстрировано на мышиных моделях сепсиса и хронического лимфоцитарного хориоменингита, а также при таких инфекциях человека как ВИЧ, туберкулезный шистосомоз и пневмонии.
Недавно мы продемонстрировали, что у больных туберкулезом развиваются изменения метилирования ДНК, сходные с теми, которые наблюдаются в этих животных моделях хронической инфекции, с гиперметилированием ДНК генов, вовлеченных в сигнальные пути IL2-STAT5, TNF-NFκB и IL12-IFNγ. Интересно, что эти эпигенетические "шрамы" гиперметилирования ДНК сохраняются через двенадцать месяцев после начала приема антибиотиков и через шесть месяцев после завершения успешной противотуберкулезной терапии.
В нашем предыдущем исследовании у людей кровь забиралась на момент диагностики туберкулеза, поэтому возможно, что эти люди уже накопили эти вредные эпигенетические метки до развития туберкулеза. В данной работе, используя известную модель туберкулеза морской свинки, мы выяснили, что туберкулез вызывал изменения метилирования ДНК, которые статистически совпадали с изменениями метилирования, наблюдаемыми у людей с туберкулезом. Затем с помощью нецелевого сетевого анализа данных экспрессии генов мы продемонстрировали, что ТБ вызывает изменения экспрессии генов, которые обогащают метилирование ДНК и другие эпигенетические процессы в различных когортах, включая людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или без него, и как у взрослых, так и у детей.
Сетевой анализ экспрессии генов и метилирования ДНК также подтвердил, что ТБ связан с индуцированным окислительным стрессом старением (OSIS) и ассоциированным со старением секреторным путем (SASP). Проведя анализ белков, повышенных при SASP в независимой когорте, мы подтвердили, что у больных ТБ повышено содержание белков, связанных с SASP, а также увеличен эпигенетический и РНК-связанный возраст, при этом среднее увеличение от хронологического возраста составило 12,7 и 14,4 года соответственно, а коэффициент опасности летального исхода от всех причин составил 2,89.
В данной работе с использованием нескольких когорт, нескольких типов тканей и транскриптомного секвенирования и секвенирования метилирования ДНК представлены доказательства того, что ТБ вызывает нарушения в эпигенетической регуляции, в частности в метилировании ДНК, которые коррелируют с окислительным стрессом, индуцированным старением, и ассоциируются с преждевременным клеточным старением, измеренным с помощью эпигеномных и транскриптомных часов.
Эти процессы были характерны как для морских свинок, так и для людей, что указывает на то, что модель морской свинки может быть подходящей для дальнейших исследований. Индуцированное ТБ преждевременное старение является правдоподобным механизмом повышенного риска летального исхода, возникающего после успешной терапии ТБ, и нуждается в проспективной оценке.
