Группа китайских ученых описала ранее не изученный механизм, с помощью которого Mycobacterium tuberculosis (Mtb) противодействует иммунитету хозяина.
В частности, исследователи идентифицировали уже известную в Mtb протеин-тирозин-фосфатазу PtpB как фосфолипидную фосфатазу, которая ингибирует инфламмасомно-пироптозный путь хозяина путем захвата убиквитина хозяина (убиквитин - небольшой консервативный белок эукариот, участвующий в регуляции процессов внутриклеточной деградации других белков, а также в модификации их функций - прим.пер.). Результаты этого исследования опубликованы в журнале Science.
Пироптоз - это провоспалительная форма запрограммированной клеточной смерти, характеризующаяся образованием мембранной поры, которая позволяет высвободить внутриклеточные медиаторы воспаления, процесс, который вызывается опосредованным инфламмасомой расщеплением и активацией газдермина D (GSDMD). Все больше доказательств подтверждают критическую роль пироптоза в борьбе с инфекциями хозяев млекопитающих, но как патогены уклоняются от этого иммунного ответа, остается практически неизученным.
Mtb - внутриклеточный патоген, который разработал многочисленные внутриклеточные стратегии выживания, и сложные и динамичные взаимодействия между Mtb и его хозяином определяют возникновение, прогрессирование и исход ТБ. Одной из интересных особенностей, развитых Mtb, является ряд эукариотоподобных эффекторов, но их мишени и регуляторные роли во взаимодействии патоген-хозяин практически не изучены.
В этом исследовании авторы изучили весь геном Mtb, чтобы предсказать секретируемые эукариотоподобные белки, обладающие эукариотоподобными мотивами или доменами, которые могут быть направлены непосредственно на факторы хозяина. Затем эти эффекторные белки Mtb были подвергнуты дальнейшему экспериментальному анализу с использованием системы реконструкции инфламмасомы для скрининга ингибиторов путей инфламмасома-пироптоз. Из 201 предсказанного эукариотического белка, секретируемого Mtb, ученые определили PtpB как ключевой бактериальный эффектор, который обильно секретируется Mtb для ингибирования NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) и отсутствующего в меланоме 2 (AIM2) инфламмасомных путей.
Последующие эксперименты показали, что PtpB ингибирует GSDMD-зависимое высвобождение цитокинов и пироптоз, способствуя внутриклеточному выживанию Mtb в макрофагах. Согласно механизму, выделяемый Mtb PtpB нацеливается на фосфатидилинозитол-4-монофосфат (PI4P) и фосфатидилинозитол-(4,5)-бисфосфат [PI(4,5)P2] плазматической мембраны хозяина и дефосфорилирует их, подавляя мембранную локализацию N-концевого фрагмента расщепления GSDMD (GSDMD-N), тем самым предотвращая опосредованный GSDMD иммунный ответ. Интересно, что эта фосфатазная активность требует связывания PtpB с убиквитином через уникальный убиквитин-взаимодействующий мотив (UIM)-подобный участок. Нарушение фосфолипидной фосфатазной активности или UIM-подобной области PtpB усиливает GSDMD-зависимый иммунный ответ хозяина, тем самым снижая внутриклеточное выживание патогенов.
Это исследование раскрывает ранее не известную стратегию, с помощью которой патогены подавляют пироптоз и противодействуют иммунитету хозяина, изменяя состав мембраны хозяина. Его результаты могут привести к разработке потенциальных методов лечения туберкулеза путем воздействия на ось PtpB-Ub-фосфолипид-пироптоз.
