Ферментный процесс влияет на функцию белка шипа SARS-CoV-2
Ученые обнаружили, что определенный процесс в клетках может ограничивать инфекционность вируса SARS-CoV-2, и что мутации в альфа- и дельта-вариантах преодолевают этот эффект, потенциально повышая способность вируса к распространению.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Для проникновения в клетки белок шипа должен быть активирован серией расщеплений белками хозяина, начиная с фермента фурина. В вариантах альфа и дельта мутации в белке спайка, по-видимому, усиливают расщепление фурина, что, как полагают, делает вирус более эффективным при проникновении в клетки. Исследования показали, что в некоторых случаях расщепление белка может быть уменьшено добавлением громоздких молекул сахара - процесс, осуществляемый ферментами, называемыми GALNTs, - рядом с местом расщепления. Исследователи задалась вопросом, происходит ли это с белком спайка SARS-CoV-2, и если да, то изменяет ли это функцию белка.
Чтобы выяснить это, ученые изучили влияние активности GALNT на белок спайка в клетках плодовых мушек и млекопитающих. Эксперименты показали, что фермент, GALNT1, добавляет сахара к белку спайка, и эта активность уменьшает расщепление фурином. В противоположность этому, мутации в белке шипа, такие как в вариантах альфа и дельта, снижают активность GALNT1 и увеличивают расщепление фурина. Это позволило предположить, что активность GALNT1 может частично подавлять расщепление фурина в вирусе дикого типа, а мутации альфа и дельта преодолевают этот эффект, позволяя расщеплению фурина идти бесконтрольно.
Дальнейшие эксперименты подтвердили эту идею. Исследователи экспрессировали либо дикий, либо мутировавший шип в лабораторной культуре клеток. Они наблюдали за тенденцией клеток сливаться с соседними, что может способствовать распространению вируса во время инфекции и обнаружили, что клетки, экспрессирующие мутировавший белок спайка, сливались с соседями чаще, чем клетки с белком дикого типа. Клетки с шипом дикого типа также сливались реже в присутствии GALNT1, что говорит о том, что его активность может ограничивать функцию белка шипа.
"Наши результаты свидетельствуют о том, что мутации альфа и дельта преодолевают демпфирующий эффект активности GALNT1, что может повысить способность вируса проникать в клетки", - говорит руководитель исследования Келли Тен Хаген.
Чтобы проверить, может ли этот процесс происходить и у людей, авторы проанализировали экспрессию РНК в клетках здоровых добровольцев. Исследователи обнаружили широкую экспрессию GALNT1 в клетках нижних и верхних дыхательных путей, восприимчивых к инфекции SARS-CoV-2, что указывает на то, что фермент может влиять на инфицирование людей. Ученые предположили, что индивидуальные различия в экспрессии GALNT1 могут влиять на процесс распространения вируса.
"Это исследование предполагает, что активность GALNT1 может модулировать вирусную инфекционность, и дает представление о том, как мутации в альфа- и дельта-вариантах могут влиять на это", - сказал Тен Хаген. Полученные знания могут помочь в будущих усилиях по разработке новых мер вмешательства".
