Взаимосвязь между микробиотой, раком желудка и иммунотерапией (аннотация)
Несмотря на снижение распространенности, рак желудка (РЖ) по-прежнему поражает мир.
Согласно последним данным Международного агентства по изучению рака (IARC), в 2020 году РЖ займет пятое место по распространенности (1,09 миллиона случаев) и четвертое место по смертности (770 000 смертей). Большинство случаев РЖ, будучи подтвержденными, уже перешли в продвинутую стадию. Хирургическая резекция остается основным методом лечения РЖ, однако соответствующий показатель 5-летней выживаемости по-прежнему составляет менее 60%.
К сожалению, традиционные неоадъювантные методы лечения или послеоперационные адъювантные методы лечения, такие как химиотерапия и радиотерапия, могут обеспечить лишь незначительное преимущество в плане выживаемости. Примерно в 50% случаев после адъювантного лечения развивается местный рецидив или системное метастазирование, и только в 10-15% случаев общая выживаемость (ОВ) составляет 5 лет. Метастазы в основном лечатся с помощью паллиативной химиотерапии, при этом медиана выживаемости ниже - около 8-10 месяцев. Среди используемых в настоящее время таргетных препаратов только трастузумаб и рамуцирумаб показали положительные результаты в улучшении показателей ОВ.
Иммунотерапия, направленная на иммунную систему хозяина, полностью изменила ландшафт лечения рака. Блокирование иммунных контрольных точек, таких как цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4), белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лиганды (PD-L1 или B7-H1), оказалось эффективным при нескольких солидных раках. Иммунотаргетинг обещает новый вариант лечения РЖ.
Несмотря на углубленное понимание молекулярных подтипов РЖ, мало что известно о клеточно-инфильтрирующих характеристиках микроокружения опухоли (TME). Эффективность иммунотерапии зависит от иммуногенности TME, а также от гетерогенности и сложности формирования TME (Han et al., 2021). TME содержит микроорганизмы, которые можно регулировать для повышения эффективности иммунотерапии. В данном исследовании мы рассматриваем анализы микроорганизмов различных частей тела (в желудке и вокруг него, в ротовой полости и кишечнике) у пациентов с РЖ, обсуждаем потенциальную связь между микроорганизмами и иммунотерапией, а также подводим итоги нескольких текущих исследований, посвященных комбинированной иммунотерапии микроорганизмами.
Корреляция между интрагастральной и перигастральной микробиотой и раком желудка
Микросреда опухоли играет ключевую роль в возникновении, развитии и метастазировании рака. Доказано, что интрагастральная и перигастральная микробиота является важной частью микроокружения опухоли (Ling et al., 2019; Smet et al., 2021). Инфекция Helicobacter pylori (HP), являющаяся основным фактором риска развития РЖ, была широко изучена.
Correa (1992) предложил многоступенчатую модель для выяснения механизма желудочной микробиоты при РЖ, которая может прогрессировать от хронического поверхностного гастрита к атрофическому гастриту, кишечной метаплазии, дисплазии и в конечном итоге к РЖ; эта модель доказала способствующую роль HP в РЖ. Позднее было установлено, что механизм развития РЖ, вызванного инфекцией HP, может быть связан с действием факторов вирулентности, а Wnt/β-катенин является ключевым путем развития РЖ.
HP может повышать регуляцию активатора Wnt/β-катенина c-met и EGFR, понижать регуляцию репрессора Wnt/β-катенина TFF1 и RUNX3. HP также может активировать путь Wnt/β-катенин путем рекрутирования опухолеассоциированных макрофагов. Важно отметить, что через Wnt/β-катениновый путь HP индуцирует производство и экспансию стволовых клеток желудка, что способствует возникновению и развитию РЖ. Кроме того, было установлено, что инфекция HP связана с генетической восприимчивостью хозяина и взаимодействием с другими факторами окружающей среды, такими как курение и диета (Pereira-Marques et al., 2021).
Помимо HP, в желудке обитает множество других микроорганизмов, взаимодействие которых необходимо для поддержания РЖ, что находится в центре внимания современных исследований. Основная микробиота желудка человека состоит из пяти филов, включая Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Fusobacteria. В отношении микробного разнообразия различные исследования показали противоречивые результаты из-за различий в типах образцов, методах ранжирования, географических источниках и воздействии окружающей среды на население.
Chen X. et al. (2019) использовали секвенирование гена 16S рРНК и PICRUSt для прогнозирования функционального распределения микробиоты и построили сеть совместного присутствия для анализа взаимодействия между микробиотой желудка. Результаты показали, что по сравнению с нераковой желудочной тканью богатство и разнообразие микроорганизмов увеличилось в раковой ткани, что усложняет симбиотическую сеть. Бактерии полости рта (такие как Streptococcus и Fusobacterium) были обогащены в раковой ткани, в то время как бактерии, вырабатывающие молочную кислоту (такие как Lactococcus lactis и Lactobacillus brevis) были обогащены в соседней нераковой ткани.
Другое исследование показало увеличение разнообразия бактерий слизистой оболочки желудка от атрофического гастрита, кишечной метаплазии до рака (Gantuya et al., 2020). Кроме того, Wang L. et al. (2020) обнаружили, что это разнообразие увеличивается в стадии РЖ или гастрита с помощью газовой хроматографии.
Также сообщалось о снижении микробного богатства и разнообразия у пациентов с РЖ, особенно у пациентов с HP. Wang et al. (2022) провели метагеномное дробовое секвенирование образцов образцов взятых из желудка 96 пациентов с РЖ, а затем провели метагеномный ассоциативный анализ между изменениями в микробиоте желудка и статусом инфекции HP. Было установлено, что HP стал доминирующим видом после колонизации в желудке человека и значительно снизил α-разнообразие желудочного сообщества.
Исследование, проведенное в Португалии, также показало, что по мере прогрессирования заболевания от гастрита к РЖ индекс разнообразия постепенно снижался, а количество не-HP протеев увеличивалось (Ferreira et al., 2018). По сравнению с пациентами с хроническим гастритом, количество некоторых бактерий (включая Streptococcus, Prevotella, Achromobacter, Citrobacter, Clostridium, Rhodococcus, Lactobacillus и Phyllobacterium) было значительно увеличено у пациентов с РЖ. Wang L. et al. (2020) сообщили, что бактериальное богатство и разнообразие в слизистой оболочке желудка постепенно снижается при неатрофическом хроническом гастрите, кишечной метаплазии, интраэпителиальной неоплазии и РЖ.
Сообщалось о механизме влияния микроорганизмов, отличных от HP, на возникновение и развитие РЖ. На основе карты, полученной из последовательностей генов 16S рРНК, Ferreira et al. (2018) полностью реконструировали метагеном, показав, что по сравнению с хроническим гастритом, РЖ возникал при усиленной функции нитрат-редуктазы, которая разлагает нитрат на нитрит, а нитрит на оксид азота. В качестве основных участников были идентифицированы бактерии Citrobacter, Achromobacter, Clostridium и Phyllobacterium.
Интересно, что этот результат согласуется с результатами последующего исследования в Тайване, в котором оценивался эффект субтотальной гастрэктомии в качестве лечения раннего РЖ (Tseng et al., 2016). Эти данные позволяют предположить, что микробиом желудка способен продуцировать канцерогенные нитрозосоединения в процессе развития рака. Более того, токсичные метаболиты и воспаление, вызванные аномальными продуктами микробиоты, могут непосредственно повреждать клетки хозяина или вмешиваться в сигнальные пути хозяина, участвующие в обороте и выживании клеток, тем самым повышая риск злокачественной трансформации желудка (Pereira-Marques et al., 2019).
Учитывая, что микробиологические нарушения являются одним из факторов возникновения РЖ, выявление родственных видов бактерий имеет большое клиническое значение. Неоспоримо, что HP, общий фактор риска РЖ, колонизирует, нарушая структуру микробиоты. Проведя несколько микробиологических исследований китайской популяции пациентов с РЖ, мы обнаружили, что обогащение Clostridium,Bacteroidetes и Lactobacillus положительно коррелирует с возникновением и развитием РЖ. Т
Также было установлено, что Clostridium ассоциируются с плохим прогнозом РЖ (Hsieh et al., 2018; Boehm et al., 2020; Nie et al., 2021). Кроме того, ROS, продуцируемые молочнокислыми бактериями, могут повреждать ДНК, способствовать росту и метастазированию опухоли и подавлять ее апоптоз, способствуя выработке N-нитрозосоединений (NOC). Помимо этого, недавнее исследование на животных показало, что увеличение количества Lactobacillus ускоряет прогрессирование РЖ, превращая его в потенциальный биомаркер (Dai et al., 2021).
Исследования также показали, что Candida albicans инициирует прогрессирование РЖ, снижая разнообразие и обилие микробов в желудке (Zhong et al., 2021). Zhang et al. (2022a) наблюдали дисрегуляцию грибковой флоры на слизистой желудка между группой пациентов с РЖ и нормальной группой, а обилие некоторых таксонов в группе пациентов с РЖ было выше, чем в нормальной группе. Лефс-анализ показал, что Solicocozyma была дифференциально обогащена на уровне рода в группе РЖ и рассматривалась как маркер желудочных грибов, а функциональные прогнозы показали, что положительная экспрессия Solicocozyma в опухолях связана с аминокислотными и углеводными путями метаболизма при РЖ.
Корреляция микробиоты полости рта с раком желудка
Все больше доказательств показывают, что микробы ротовой полости человека связаны с развитием рака пищеварительной системы. В недавнем исследовании Coker et al. (2018) изучили таксономию бактерий у пациентов с поверхностным гастритом, атрофическим гастритом, кишечной метаплазией и РЖ с помощью секвенирования 16S РНК. Они обнаружили, что микробиота полости рта была более многочисленной в образцах РЖ, чем в доброкачественных и предраковых образцах, особенно стрептококки, клостридии, диализирующие бактерии, протеобактерии и сосудистые стрептококки. Кроме того, анализ бактериальной сети показал, что взаимодействие этих микроорганизмов полости рта с другими бактериями в слизистой оболочке желудка было более интенсивным.
В исследовании, проведенном в США, сравнивалось обилие пародонтальных патогенов в образцах слюны и зубного налета 35 пациентов с патологическими изменениями перед РЖ и 70 контрольных. Авторы обнаружили, что у людей, предрасположенных к РЖ, в составе микроорганизмов полости рта было больше T. forsythia, T. Denticola и A. actinomycetemcomitans (Sun et al., 2017).
Люди, склонные к РЖ, также имеют различный микробный состав полости рта. Например, пиросеквенирование генов 16S рРНК в микробиоме слизистой оболочки языка 57 пациентов с недавно диагностированным РЖ и 80 здоровых контрольных лиц показало более высокое относительное обилие Firmicutes и более низкое относительное обилие Bacteroidetes в микробах полости рта людей с РЖ. На уровне рода у пациентов с РЖ отмечается более высокое обилие Streptomyces (Wu et al., 2018). Проспективное исследование микробиома полости рта и риска развития РЖ показало, что у людей с высоким риском развития РЖ снижено микробное обилие Tenericutes, M. Orale, E. Yurii и Cutibacterium и повышено обилие Betaproteobacteria, Neisseriales, Neisseriaceae, N. mucosa и P. pleuritidis (Yang et al., 2022b).
Вышеуказанные исследования позволили предположить, что микробиота полости рта может быть важным фактором поддержания РЖ, а выявление микробиоты полости рта может помочь в ранней диагностике и скрининге РЖ. В связи с этим Sun et al. (2018) исследовали общий бактериальный спектр образцов слюны и зубного налета 50 человек (включая 37 пациентов с РЖ и 13 контрольных), используя технологию высокопроизводительного секвенирования. В соответствии с характеристиками микробиома полости рта пациентов с РЖ была разработана балльная система для скрининга РЖ с чувствительностью 97%.
Исследования показали, что микроорганизмы полости рта могут вызывать чрезмерную воспалительную реакцию, особенно Clostridium, Porphyromonas и Prevotella, которые могут вызывать активацию онкогенов, мутации, повреждение ДНК, остановку клеточного цикла, пролиферацию клеток, инвазию, миграцию, метастазирование и ангиогенез опухоли (Ahn et al., 2012; Szkaradkiewicz and Karpinski, 2013). Они могут способствовать антиапоптозу раковых клеток, например, Mycobacterium nucleonucleus и Pseudomonas gingivalis, которые в конечном итоге подавляют апоптоз, активируя антиапоптотический сигнальный путь и ингибируя про-апоптотический путь, что приводит к развитию рака. Они также могут продуцировать канцерогены, что в конечном итоге приводит к развитию РЖ (Sun et al., 2020).
Корреляция между микробиотой кишечника и раком желудка
Микробиота кишечника (микроорганизмы кишнчника) (МК) человека, насчитывающая более 100 триллионов микробных клеток, является симбиотической системой хозяина и ключевым регулятором метаболизма хозяина. Поэтому значительные изменения в их составе и функции связаны со многими заболеваниями, включая рак. В детском возрасте Bifidobacterium изначально доминируют в МК, чтобы противостоять воспалительной прегастроинтестинальной среде, характерной для этого этапа жизни. Во взрослом возрасте Firmicutes и Bacteroidetes составляют 90% МК, а Actinomycetes, Proteus, Fusobacterium и Verrucomicrobia - оставшиеся 10%. Они синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые позволяют хозяину переваривать растительные полисахариды и извлекать энергию из рациона. По мере старения хозяина биоразнообразие бактерий постепенно снижается, патогены (такие как клостридии) процветают, а бактерии, продуцирующие масляную кислоту, подвергаются перестройке.
МК ассоциируется с РЖ, и HP играет важную роль в этой ассоциации. Wang D. et al. (2019) секвенировали 313 образцов кала с использованием макрогеномного метода shotgun, обнаружив, что инфекция HP была связана с изменениями в составе и функции кишечной микробиоты у жителей Китая.
Scher et al. (2013) обнаружили, что P. copri был значительно обогащен у HP-позитивных людей, а также очень активен в провоспалительной гастроинтестинальной среде, что могло еще больше повысить уровень воспаления. Некоторые исследователи также обнаружили, что P. copri связан с иммунным ревматоидным артритом (Zhang et al., 2015; Pianta et al., 2017). Таким образом, P. copri может быть ассоциирован с изменениями иммунной среды кишечника.
В предыдущих многолетних исследованиях, проведенных в нескольких временных точках, сообщалось, что микробное разнообразие фекалий значительно снижалось в краткосрочной перспективе после эрадикации HP на 1 или 2 недели, но затем медленно восстанавливалось (Yap et al., 2016; Liou et al., 2019). Это согласуется с результатами исследований Guo et al., 2020, которые также обнаружили, что успешная эрадикация HP оказала более благоприятное воздействие на РЖ, чем неудачные методы лечения, такие как обогащение пробиотиками и снижение регуляции механизмов сопротивления.
Lertpiriyapong et al. (2014) обнаружили, что совместное заражение HP и тремя другими МК (Clostridium ASF356, Lactobacillus ASF361 и Bacillus ASF519) привело к формированию РЖ у трансгенных мышей с зародышевой сверхэкспрессией человеческого гастрина (мыши INs-GAS). Приведенные выше данные свидетельствуют о наличии взаимодействия между НР и МК, а колонизация НР является фактором риска развития РЖ, поэтому МК может играть важную роль в поддержании РЖ.
В других исследованиях было обнаружено, что численность некоторых МК у пациентов с РЖ отличается, но вопрос о том, влияет ли это существенно на возникновение и развитие РЖ, остается спорным. Исследование образцов фекалий 10 пациентов с аденокарциномой желудка показало, что Bacteroides был самым многочисленным родом во всех образцах, за ним следовали Blautia (7,1%), Veillonella (6,4%) и Sartrella (8,2%) (Wang F. et al., 2019).
Еще одно исследование, в котором анализировалось разнообразие и состав МК в образцах фекалий 20 пациентов с РЖ и 22 здоровых контрольных групп, показало, что в группе РЖ было более высокое содержание Shigella, Clostridium perfringens и Clostridium и более низкое содержание Bacteroides (Liang et al., 2019).
Bifidobacterium также является важной частью МК. Стоит отметить, что Sivan et al. (2015) и Sarhadi et al. (2021) обнаружили, что Bifidobacterium менее многочисленны в диффузной аденокарциноме желудка; между тем, аденокарцинома желудка была менее инфильтрирована иммунными клетками и более агрессивна. Это исследование также показало, что пероральный бифидобактерин контролировал рост опухоли у мышей, увеличивая накопление Т-клеток в ТМЕ и повышая эффективность терапии антителами, специфичными к белку программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Таким образом, кишечные бифидобактерии действуют на рост опухоли через посредничество иммунитета хозяина, и добавки с бифидобактериями могут оказывать благоприятное воздействие на онкологических больных.
На структуру МК у пациентов с РЖ влияют различные типы опухолей, независимо от хирургического вмешательства или лечения. Недавно в исследовании, проведенном в Финляндии, было обнаружено, что высокое обилие Enterobacteriaceae является общей особенностью МК для всех подтипов РЖ. У пациентов с диффузной гастроинтестинальной стромальной опухолью и диффузной аденокарциномой желудка наблюдалось более низкое разнообразие кишечной микробиоты, что может быть связано с более высокой агрессивностью опухолей более поздних стадий (Sarhadi et al., 2021).
Радикальная гастрэктомия также оказывает значительное влияние на состав кишечной микробиоты. Wang F. et al. (2019) и Erawijantari et al. (2020) обнаружили, что относительная численность аэробных бактерий (Streptococcus и Enterococcus), факультативных анаэробов (Escherichia coli, Enterobacter и Streptococcus) и микробиоты полости рта у пациентов после операции была выше, чем в контрольной группе. Химиотерапия также оказывает влияние. Zhang et al. (2021) обнаружили, что химиотерапия снизила численность некоторых кишечных бактерий у пациентов с РЖ, но большинство этих бактерий были обогащены при исследовании в газовой хроматографии.
В связи с этим не существует единого заключения о составе МК у пациентов с РЖ. Состав МК является результатом воздействия множества факторов, что требует проведения исследований с большим объемом выборки для получения статистических данных. О механизме влияния МК на возникновение и развитие РЖ, сообщалось, что микробиом кишечника может оказывать канцерогенное воздействие, вызывая окислительный стресс, генотоксичность, дисфункцию иммунного ответа хозяина и хроническое воспаление (Weng et al., 2019).
Микроокружение опухоли желудка и иммунный ответ
Чтобы обойти иммунный надзор, опухолевые клетки выделяют белки (такие как CTLA-4, PD-1 и его лиганд PD-L1), которые негативно регулируют иммунный ответ, поэтому использование антител для прямого блокирования этих негативных иммунных регуляторов (чекпойнтов) оказалось важной стратегией для усиления иммунитета против рака. В настоящее время разработаны три типа ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ), а именно анти-CTLA-4, PD-1 и PD-L1, которые доказали свою эффективность при различных видах злокачественного рака.
Хотя иммунотерапия быстро развивается, она все еще не так эффективна, как обычная химиотерапия, поскольку опухолевые клетки могут вызывать иммуносупрессивное микроокружение. РЖ можно разделить на подтипы иммуногенности и подтипы иммунной толерантности. Ren и др. (2021) разделили РЖ на три типа в зависимости от инфильтрации 34 иммунными клетками. Кластеры 1 и 2 заполнены иммунными клетками, антигенпрезентирующими клетками и иммуномодулирующими молекулами, что свидетельствует о предсуществующем противоопухолевом иммунном ответе. В кластере 3, напротив, меньше иммунных клеток, молекул MHC и иммуномодулирующих молекул. Исследователи определили кластеры 1 и 2 как горячие опухоли, а кластер 3 - как холодные опухоли. Горячие опухоли могут активировать пути, связанные с иммунной функцией. Однако холодные опухоли могут способствовать мутагенезу, вызывая изменения эпигенома через геномную нестабильность и транскрипционные изменения. В частности, CLDN3 является ключевым иммуносупрессивным модулятором, и воздействие на CLDN3 может трансформировать холодные опухоли в горячие и повысить эффективность иммунотерапии опухолей (Ren et al., 2021).
Влияние микробиома на иммунотерапевтический ответ
Помимо иммунного микроокружения опухоли, микробиота также играет решающую роль в иммунотерапии. Фактически, ассоциация между HP, иммунным микроокружением (TME) и злокачественной опухолью давно признана при РЖ. Она была продемонстрирована в исследованиях Geng et al. (2022), которые предложили молекулярный прогностический признак, специально разработанный для пациентов РЖ с инфекцией HP. Согласно обзору Oster et al. (2022), инфекция HP оказывает негативное влияние на иммунотерапию рака, но данных о применении иммунотерапии при РЖ нет, поэтому вопрос о том, может ли HP влиять на эффективность иммунотерапии у пациентов с РЖ, все еще заслуживает изучения.
Что касается МК, анализ ДНК-секвенирования образцов кала, взятых до начала лечения ингибиторами PD1, выявил различный состав микробиоты у респондеров и нереспондеров, что позволяет предположить связь между составом МК и последующим ответом на лечение. Мышиная модель, реконструированная с использованием фекальных изолятов от респондеров, имела больший эффект от терапии чекпойнт-блокадами, чем модель с образцами фекалий от нереспондеров (Matson et al., 2018), что еще раз подтвердило связь между микробиотой и эффективностью иммунотерапии.
Предварительные данные, полученные в ходе исследований на мышах, свидетельствуют о том, что конкретные микроорганизмы помогают иммунной терапии, связанной с ИКТ. Например, контроль роста опухоли с помощью одних только пероральных бифидобактерий был таким же, как и терапия специфическими антителами PD-L1. Аналогично, бифидобактерии могут также повышать эффективность иммунотерапии рака посредством CTLA.
Что касается клинических исследований, Peng Z. et al. (2020) изучили характеристики МК, связанные с клиническим ответом на анти-PD1/PD-L1 иммунотерапию в когорте пациентов с раком желудочно-кишечного тракта (19 колоректальный рак, 23 РЖ, 14 рак пищевода и 18 других типов рака желудочно-кишечного тракта). Они обнаружили, что в этой небольшой смешанной группе не было значительных различий в разнообразии МК между респондерами и нереспондерами независимо от типа рака, но обилие Bacteroides оказалось выше у нереспондеров по сравнению с респондерами для каждого типа рака.
Другие исследования показали, что для PD-1/PD-L1 различия в ответах на иммунотерапию связаны с составом кишечной микробиоты. В частности, было доказано, что по сравнению с нереспондерами, A. muciniphila более многочисленна у респондеров лечения PD-1 (Routy et al., 2018). Одним словом, микробиота хозяина может быть модулирована для усиления ответа хозяина и снижения побочных эффектов иммунотерапии.
Метаболиты микробиоты кишечника влияют на ответ на иммунотерапию
Нормальная МК синтезирует множество иммуномодулирующих соединений и метаболитов, таких как КЦЖК, пропионат, ацетат и бутират, а также вторичные желчные кислоты и распространённые продукты бактериальной ферментации. Эти биологически активные вещества могут регулировать величину, метаболические процессы и функции рецепторов на иммунных клетках, что может принести пользу здоровью хозяина. Было установлено, что факторы, влияющие на эффективный ответ PD-1/PD-L1, включают инфильтрацию и локализацию ранних опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), уровень активации TIL и влияние мутации опухолевых клеток. MК может способствовать противоопухолевому иммунному ответу с помощью нескольких механизмов, включая запуск ответов Т-клеток на бактериальные антигены. Бактериальные антигены могут перекрестно реагировать с антигенами опухоли, или распознавать рецепторы, опосредуя иммуногенность и противовоспалительный эффект, или распознавать опухолеспецифические антигены, опосредуя воздействие малых метаболитов на хозяина.
КЦЖК могут предотвращать рак, регулируя клеточный цикл через сигнальные пути Akt/mTOR и MEK/ERK, апоптоз с помощью транскрипционных факторов (NF-kB) и иммунные реакции путем ингибирования активности HDACs, метилирования ДНК, фосфорилирования и метилирования гистонов. Среди них бутират играет важную роль в организме человека и обладает сильной противораковой активностью. Бутират, в основном продуцируемый Bacillus faecalis, усиливает не только желудочно-кишечный иммунитет и поддерживает целостность кишечного барьера, но и канцерогенез, усиливая пролиферацию аномальных эпителиальных клеток. Недавно Oster et al. (2022) обнаружили, что метаболит МК бутират повышает эффективность оксалиплатина, регулируя функцию CD8 + Т-клеток в ТМЕ.
Инозин, еще один нормальный метаболит кишечной флоры, в основном продуцируется Ackermanni mucilagium и B. pseudolongum, и может активировать иммунные клетки и стимулировать метаболизм в физиологическом состоянии. Инозин может перепрограммировать TME и улучшить ответ на терапию ИКТ. Он также может усиливать ответ на иммунотерапию за счет повышения иммуногенности опухолевых клеток и активации иммунных клеток. Инозин значительно усиливает способность опухолевых клеток представлять опухолевые антигены, поэтому цитотоксические иммунные клетки могут легко распознавать и уничтожать опухолевые клетки, тем самым достигая противоопухолевого эффекта.
Исследования механизмов показали, что инозин связан со значительным усилением активации сигнальных путей IFN-γ и TNF-α в опухолевых клетках. IFN-γ активирует цитотоксичность опухолеспецифических Т-клеток и NK-клеток, способствуя высвобождению перфорина и гранзима, что способствует развитию инозин-опосредованного противоопухолевого эффекта. Инозин также активирует макрофаги, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов и выработку антител, усиливая противоопухолевый иммунный ответ и иммунный ответ, опосредованный растительным гемагглютинином.
Методы исследования комбинированной микробной иммунотерапии
В настоящее время для повышения эффективности иммунотерапии микробиота в основном используется в терапии трансплантации фекальных бактерий, терапии биологическими агентами, нанотехнологической терапии и т.д. Большинство из этих методов применяются при солидных опухолях, отличных от РЖ. Эффективны ли они при РЖ - неизвестно, но это может дать идеи для будущих исследований.
Трансплантация фекальных микроорганизмов (FMT) может бороться с опухолями путем "восстановления" кишечной микробиоты. Здоровая кишечная микробиота может быть трансплантирована для восстановления кишечной микробиоты пациента и увеличения доли регуляторных Т-клеток в слизистой оболочке толстой кишки, и имеет большой потенциал в снижении побочных эффектов иммунотерапии рака.
Исследования показали, что FMT регулирует связанный с опухолью кишечный микробиом и иммунитет, и может быть использована в качестве основной терапии рака поджелудочной железы (Chandra and McAllister, 2021). Frankel et al. (2017) продемонстрировали наличие Bacteroidetes у пациентов с меланомой, ответивших на ИКТ. Они также обнаружили, что антитела, используемые в иммунотерапии рака, были связаны с типами бактерий у пациентов, ответивших на лечение. Кишечная микробиота была богата нитчатыми Haldermania, Enterococcus faecalis и Bacteroides polyformis среди пациентов, ответивших на навулиузумаб, но богата Doloides среди тех, кто ответил на паболюзумаб. Таким образом, сочетание FMT с химиотерапией и иммунотерапией представляет собой новую идею для лечения РЖ. В настоящее время проводится клиническое исследование для доказательства повышения эффективности капсул FMT в отношении анти-PD-1 при раке пищеварительной системы.
Для воздействия на микробиоту при терапии рака можно использовать нанотехнологии. При лечении рака желудка сконструированные наночастицы, инкапсулирующие антибиотики, могут нацеливаться на HP на мембране желудка и высвобождать антибиотики в целевой области (Angsantikul et al., 2018). Эта профилактическая стратегия опирается на нанотехнологии для избирательного уничтожения вызывающих рак микроорганизмов до образования опухоли (Inamura, 2021). Недавнее исследование на животных также показало, что инфицированные HP мыши меньше реагировали на CTLA-4 в отдельности или его комбинацию с анти-PD-L1, чем неинфицированные мыши, что не было связано с HP-индуцированными изменениями микрофлоры кишечника (Oster et al., 2021). Таким образом, противодействие HP-инфекции имеет решающее значение в лечении РЖ.
В исследованиях меланомы на животных были проведены эксперименты с биологической терапией. Исследователи оценивали функцию микроорганизмов в усилении иммунной защиты против опухолей у мышей с солидной опухолью после перорального приема коктейлей из Bifidobacterium longum и Bifidobacterium brevis. Было обнаружено, что рост опухоли лучше контролировался по сравнению с ростом у нелеченых мышей (Sivan et al., 2015), что позволяет предположить, что коктейли из бифидобактерий могут взаимодействовать с ингибиторами иммунных контрольных точек для активации противоопухолевого иммунитета. Применение Bifidobacterium может быть распространено на другие виды рака. Эффективные методы лечения других видов рака также могут быть применены к РЖ.
Исследователи должны сосредоточиться на лучшем понимании взаимодействия микробов кишечника и того, как они взаимодействуют с хозяином, чтобы повысить процент успеха лечения пробиотиками или FMT, особенно будущих персонализированных методов лечения рака на основе микробных коктейлей.
Ожидания
Микроорганизмы, особенно HP, были широко изучены в связи с возникновением и развитием РЖ. Однако, за исключением HP, ни одна новая бактерия не получила широкого признания в качестве фактора высокого риска РЖ. Генетические мутации, такие как CDH1 и TP53, образ жизни (включая курение, избыточный вес, низкое потребление фруктов и овощей, а также высокое потребление соли, нитратов и консервированных продуктов) также были ассоциированы с повышенным риском развития РЖ. Многочисленные исследования показали, что использование микробиоты, особенно специфических бактерий, может обеспечить новые микробные маркеры для профилактики, диагностики и лечения рака. В этой статье были рассмотрены несколько бактерий, которые могут быть потенциальными биомаркерами, но для подтверждения их целесообразности необходимы более крупные и всесторонние исследования.
Новые варианты лечения всегда направлены на продление выживаемости пациентов или даже на излечение от опухоли. Несмотря на обновление стратегий лечения РЖ от химиотерапии, радиотерапии, таргетной терапии до иммунотерапии, уровень смертности остается высоким. За последнее десятилетие ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как PD-1, PD-L1 и антиангиогенные моноклональные антитела, произвели революцию в лечении прогрессирующего рака. Микробиота участвует в иммунной регуляции через различные сигнальные пути, тем самым повышая эффективность иммунотерапии опухолей и интоксикационных препаратов.
В будущем могут быть изобретены методы, основанные на биоинформатике, больших данных и искусственном интеллекте, чтобы реализовать прецизионное лечение РЖ. Даже в отсутствие лекарств от рака, вероятно, будут существовать решения, использующие микробы для достижения устойчивого и долгосрочного контроля заболевания, чтобы продлить качество жизни и удовлетворить жизненные потребности в будущем. Это может помочь превратить неизлечимую болезнь в хроническую, но управляемую. Лучшее понимание внутреннего экологического баланса между микробной и раковой системами может в конечном итоге способствовать долгой и здоровой жизни.
