Одна из самых больших загадок пандемии - это также один из самых фундаментальных вопросов о вирусах. Как может один и тот же вирус, который убивает так много людей, остаться совершенно безвредным для других?
Эта загадка вряд ли является уникальной для КОВИД-19. SARS, MERS, грипп, Эбола, денге, желтая лихорадка, чикунгунья, Западный Нил, Ласса, японский энцефалит, Эпштейн-Барр и полиомиелит - все это может быть смертельным для одного человека, но бессимптомным для другого.
Но на протяжении большей части своего существования человечество не знало, что вирусы могут заражать бессимптомно. Мы не знали, как их искать, и даже что мы должны их искать. Инструменты современной науки медленно делали невидимое видимым: исследование антител, которые обнаруживают прошлую инфекцию, тесты, которые обнаруживают вирусную ДНК или РНК даже у бессимптомных людей, а также математические модели - все это показывает, что вирусы способны на гораздо большее, чем просто заразить нас. Ученые теперь считают, что для вирусов широкий спектр тяжести болезни является скорее нормой, чем исключением.
Вирус, в конце концов, не обязательно желает зла хозяину. Мертвый хозяин - это тупик.
Вирусы, лучше всего адаптированные к человеку, за миллионы лет совместно эволюционировали, чтобы инфицировать, но не убивать. Человеческий цитомегаловирус является ярким примером, безобидным вирусом, живущим в безвестности, несмотря на то, что заразил большую часть населения планеты. Инфекции человеческим цитомегаловирусом почти всегда бессимптомны, потому что он выработал набор уловок, чтобы уклониться от иммунной системы человека, которая, тем не менее, старается изо всех сил выследить этот вирус.
К тому времени, как люди достигают старости, до четверти наших Т-киллеров занимаются борьбой с цитомегаловирусом. Патогены и иммунная система находятся в постоянном сражении, при этом одна едва держит в узде другую. В редких случаях, когда человеческий цитомегаловирус превращается в смертельно опасный - обычно у иммунокомпрометированных пациентов - это происходит из-за того, что это равновесие нарушается.
Коронавирус, вызывающий КОВИД-19, гораздо новее для человека, и тяжелые случаи заболевания обоснованно привлекли наибольшее внимание во время пандемии. Ученые добились значительных успехов в понимании этого вируса и способов его лечения. Но для того, чтобы разобраться, почему он делает одних больных больными, а других - невредимыми, требуется понимание изощренного танца между патогеном и иммунной системой, который начинается каждый раз, когда вирус находит нового хозяина.
Начнем с того, где начинается инфекция КОВИД-19 - со встречи вируса с клеткой. Начальная инфекционная доза - количество вирусных частиц, попадающих в организм - может повлиять на течение инфекции. Чем больше частиц попадает, например, в нос, тем ближе вирус к поражению иммунной системы, что в некоторых случаях приводит к более тяжелым заболеваниям.
В течение нескольких часов после типичной вирусной инфекции первые инфицированные клетки начинают выделять интерфероны - группу молекул, которая действует одновременно как "пожарная сигнализация и огнетушитель", говорит Анжела Расмуссен, вирусолог из Центра глобальной науки о здоровье и безопасности Джорджтауна. Пожарная тревога оповещает две основные ветви иммунной системы человека: быструю, но неспецифическую врожденную иммунную систему, которая вызывает воспаление и лихорадку, и адаптивную иммунную систему, которая в течение ряда дней будет собирать антитела и Т-клетки, которые более точно нацелены на вторгающийся вирус.
Интерфероны вмешиваются (интерферируют) в работу вируса различными способами, например, разрушая вирусные гены, не позволяя клеткам захватывать вирусные частицы, подавляя производство вирусных белков и вызывая самоуничтожение инфицированных клеток. Замедляя репликацию вируса, интерфероны выигрывают время для остальной части иммунной системы.
Так происходит, когда все идет как надо. Но каждый успешный вирус должен разработать способы уклониться от защиты организма, а коронавирус, вызывающий КОВИД-19, очень хорошо справляется с дьявольским трюком: несколько его генов кодируют белки, которые способны блокировать интерфероны. Успокаивая пожарную сигнализацию организма и обезвреживая огнетушитель, коронавирус может поджигать уже после пожара. В гонке между вирусом и иммунной системой иммунная система отстает. Вирус размножается. Легочные клетки умирают.
В конце концов, много вирусных частиц инфицируют так много клеток, что иммунная система понимает, что что-то пошло не так. Процесс начинает ускоряться, но уже слишком поздно. Без своевременных целенаправленных ударов антител и Т-клеток адаптивной иммунной системы, мощный, но туповатый врожденный иммунный ответ нарастает и нарастает, уничтожая при этом здоровые человеческие клетки. Это является одним из возможных объяснений чрезмерной реакции иммунитета, наблюдаемой в тяжелых и смертельных случаях КОВИД-19.
Эта задержка в реакции интерферона, говорит Расмуссен, напоминает ей об Эболе, которую она изучала до нынешней пандемии. Эбола - это совершенно другой вирус с гораздо более высоким уровнем летальности, но смертельные случаи лихорадки Эбола также характеризуются неконтролируемым воспалением. И у некоторых людей лихорадка Эбола протекает бессимптомно - по одной из оценок, это четверть всех инфицированных. Обследования в районах вспышек заболевания выявили у многих людей наличие антител против Эбола, но без каких-либо признаков заболевания.
Некоторые различия у пациентов в реакции интерферона могут быть генетическими. Когда голландские врачи исследовали тяжелые случаи КОВИД-19 у двух пар братьев, они обнаружили, что все четверо имели генетическую мутацию, которая нарушала выработку интерферона. Братья из двух разных семей, здоровы и молоды, от 21 до 32 лет. Один из них умер от КОВИДА-19 и все четверо были на ИВЛ в ОРИТ. Но их специфическая мутация не распространена широко и генетика вряд ли сможет полностью объяснить вариабельность КОВИД-19.
Бессимптомные формы являются наиболее сложными для изучения. Первая задача - найти случаи: люди с бессимптомными заболеваниями не приходят в больницу и вряд ли будут обследованы. Если они проходят тестирование, их ранняя иммунная реакция, как правило, перекрывает момент получения результатов. Поиск бессимптомных пациентов обычно означает исследование большой группы здоровых людей в течение длительного времени, в ожидании обнаружения интересующего вируса.
Летом 2020 года Антонио Бертолетти, вирусолог Медицинской школы Duke-NUS в Сингапуре, получил одну из таких возможностей для изучения бессимптомных пациентов с КОВИД-19. Хотя Сингапур до сих пор в значительной степени контролировал распространение КОВИД-19, вспышка заболевания бушевала среди работников-мигрантов, многие из которых являются выходцами из Индии и Бангладеша. Для сдерживания вспышки правительство оплатило рабочим домашнюю изоляцию и отслеживало симптомы с помощью измерения температуры и оксиметров.
В период карантина Бертолетти и его коллеги обследовали 478 человек с помощью периодических тестов крови. За шестинедельный период у около трети участников был обнаружен КОВИД-19. В подавляющем большинстве случаев симптомов не было и лишь немногочисленные наблюдаемые имели легкую симптоматику.
Бертолетти и его коллеги исследовали Т-клетки, необходимые для адаптивного иммунного ответа. Изолировав эти клетки из образцов крови, они обнаружили, что у бессимптомных пациентов были более специфические и скоординированные Т-клетки с высоким уровнем антивирусных веществ и молекул, которые координируют действие других Т-клеток. Их адаптивный иммунитет выглядел более "подготовленным", рассказывает Бертолетти. Клетки пациентов с выраженной симптоматикой высвобождали более широкий спектр молекул воспаления, что говорит о том, что их иммунный ответ был менее целенаправленным.
Хотя антителам против КОВИД-19 уделялось большое внимание на ранних стадиях пандемии, в настоящее время ключевым фактором становятся Т-клетки. Пациенты могут полностью выздороветь от КОВИД-19 без участия антител - при условии, что у них есть Т-клетки для борьбы с вирусом. Т-клетки могут играть дополнительную роль при более легких инфекциях: по разным оценкам около 28 - 50% людей имеют Т-клетки, которые появились до пандемии, но, тем не менее, реагируют на новый вирус.
Эти Т-клетки могут быть реакцией на остаточные инфекции родственными коронавирусами, теория, поддержанная одним исследованием, которое показало, что люди, которые были инфицированы другими коронавирусами в недавнем прошлом, имели тенденцию к более легкой форме КОВИД-19.
В Сингапуре 93% случаев, выявленных Бертолетти, были бессимптомными - гораздо больший процент, чем в других закрытых сообществах, таких как круизные лайнеры, - что он объясняет относительной молодостью трудящихся-мигрантов и возможными перекрестно-реактивными Т-клетками, которые, как представляется, более распространены в одних частях мира, чем в других. Чтобы глубже понять роль кросс-реактивных Т-клеток, Алессандро Сетте, иммунолог института в Ла Йолле изучает вопрос о том, могут ли пациенты, обладающие ими, после вакцинации от КОВИД-19 также получить более сильный иммунный ответ.
Т-клеточные реакции также ослабевают с возрастом, что может помочь объяснить, почему КОВИД-19 значительно более летален для пожилых людей. Человек обладает огромным разнообразием Т-клеток, некоторые из которых активируются каждый раз, когда мы сталкиваемся с патогеном. Но с возрастом наши запасы неактивированных Т-клеток уменьшаются. Иммунное старение (immunosenescence), или постепенное ослабление иммунной системы с течением времени, зависит как от возраста, так и от предыдущих противоборств иммунной системы.
Цитомегаловирус человека - в целом безобидный вирус, который инфицирует большую часть населения мира, - играет особую роль в иммунном старении. Так много наших Т-клеток занято подавлением этого вируса, что мы становимся более уязвимыми к новым. В отличие от человеческого цитомегаловируса, коронавирус, похоже, не способен десятилетиями прятаться внутри нашего тела. Как только он проникает внутрь, его цель состоит в том, чтобы как можно быстрее реплицироваться - чтобы найти другое тело до того, как он убьет своего хозяина, или до того, как хозяин уничтожит его.
Теперь, когда коронавирус нашел людей, у него есть шанс отточить свою стратегию, исследуя больше слабых мест в человеческой иммунной системе. Это не обязательно означает, что он станет более смертоносным; четыре коронавируса, уже циркулирующие среди людей, вызывают только обычную простуду, и вирус, вызывающий КОВИД-19, может однажды начать вести себя подобным образом. Варианты вируса уже демонстрируют мутации, которые делают их более трансмиссивными и лучше способны уклоняться от существующих антител. По мере того, как вирус будет продолжать инфицировать людей в ближайшие годы, десятилетия и, возможно, даже тысячелетия, он будет продолжать меняться - и наши иммунные системы будут продолжать учиться новым способам борьбы с ним.
Мы в самом начале наших отношений с этим коронавирусом.
