Никто не знает, чем на самом деле занимается примерно пятая часть наших генов. Есть надежда, что в них кроется секрет лечения нарушений развития, рака, нейродегенерации и других заболеваний.
Проект "Геном человека" был запущен в 1990 г., а в 2000 г. с большой помпой было представлено первое считывание последовательностей ДНК человека. В 2003 г. было объявлено, что расшифровка генома человека практически завершена, но прошло еще почти 20 лет, прежде чем была опубликована окончательная полная версия. Однако генетическая загадка человечества не исчерпана. Новое исследование позволило выявить зияющую пропасть между прочтением наших генов и их пониманием. Огромные части генома - области, которые авторы исследования назвали Unknome (без имени - прим.пер.), - состоят из генов, функции которых нам пока неизвестны.
Это имеет важное значение для медицины: многие из этих генов, до сих пор окутанные мраком, могут иметь серьезное медицинское значение и содержать ключи к нарушениям развития, раку, нейродегенерации и т.д. Исследование показывает, как много важных генов мы практически не знаем. По оценкам специалистов, пятая часть человеческих генов, выполняющих жизненно важные функции, до сих пор остаются по существу загадкой. Хорошая новость заключается в том, что в исследовании также описывается, как ученые могут сосредоточиться на этих загадочных генах. "Возможно, сейчас мы находимся в начале расшифровки Unknome ", - отмечает Мэтью Фриман из Оксфордского университета, соавтор исследования.
Исследовательская группа использовала два инструмента для поиска пробелов в наших знаниях. Во-первых, используя множество существующих баз данных генетической информации, они сравнили генетические коды многих видов, чтобы выявить гены, которые выглядят примерно одинаково. Такие варианты генетических схем называются консервативными генами, и даже если мы не понимаем, что они делают, мы знаем, что они должны быть важны, поскольку природа разборчива и склонна использовать одни и те же генетические механизмы для выполнения важных задач у разных организмов. "Единственное, в чем мы можем быть уверены, так это в том, что, если эти гены важны, они будут достаточно хорошо сохраняться в ходе эволюции", - говорит Фриман.
Обнаружив сходные генетические структуры у червей, человека, мух, бактерий и других организмов, исследователи смогли проанализировать, что известно о функциях этих явно важных генов, и оценить их соответствующим образом, причем высокая оценка "известности" свидетельствует о глубоком понимании. Поскольку большое количество генетической информации уже имеется в сотнях геномов и записано стандартным образом, можно было автоматизировать этот процесс оценки. "Затем мы задались вопросом, сколько из этих [консервативных генов] имеют оценку менее 1, т.е. о них практически ничего не известно", - поясняет Фриман. "К нашему удивлению, спустя два десятилетия после получения первой версии генома человека это число все еще остается необычайно большим". В целом, общее число человеческих генов с оценкой "1" или меньше составляет на сегодняшний день 1723 из 19 664.
В то же время 10 наиболее известных генов, выявленных в результате изучения генетических баз данных, совпали со "всеми наиболее известными генами, что не может не радовать", - говорит Шон Манро из Лаборатории молекулярной биологии в Кембридже, также соавтор исследования. "Мы изучили их всех до единого, и о каждом из них уже написаны тысячи статей".
Когда речь зашла о значительном числе неизвестных, группа провела еще одно исследование, используя наиболее изученный (на генетическом уровне) организм из всех: Drosophila melanogaster. Эти плодовые мушки являются объектом исследований уже более ста лет, поскольку их легко и недорого разводить, они имеют короткий жизненный цикл, дают много потомства и могут быть генетически модифицированы различными способами.
Команда использовала редактирование генов, чтобы сократить использование около 300 низкорейтинговых генов, встречающихся как у человека, так и у плодовых мушек. "Мы обнаружили, что четверть этих неизвестных генов были летальными - при их отключении мухи погибали, и при этом никто никогда ничего о них не знал", - рассказал Фриман. "Еще 25% генов вызывали изменения в мухах - фенотипы, которые мы могли обнаружить различными способами". Эти гены были связаны с фертильностью, развитием, двигательной активностью, контролем качества белков и устойчивостью к стрессу. "То, что так много фундаментальных генов не изучено, было просто поразительно, - говорит Фриман. Вполне возможно, что вариации в этих генах могут оказывать очень большое влияние на здоровье человека". Вся эта "неизвестная" информация хранится в базе данных, которую группа предоставляет другим исследователям для открытия новых биологических явлений. Следующим шагом может стать передача данных об этих загадочных генах и создаваемых ими загадочных белках искусственному интеллекту.
Например, AlphaFold компании DeepMind может дать важные сведения о том, что делают загадочные белки, в частности, показать, как они взаимодействуют с другими белками, говорит Алекс Бейтман из Европейского института биоинформатики (Великобритания). Unknome необычна тем, что это база данных по биологии, которая будет уменьшаться по мере того, как мы будем лучше ее понимать. В работе показано, что за последнее десятилетие "мы перешли от 40% к 20% человеческого протеома, имеющего определенный уровень неизвестности", - считает Бейтман. Однако, по оценкам Фримана, при нынешних темпах прогресса выяснение функций всех белок-кодирующих генов человека может занять более полувека.
Открытие того, что многие гены остаются непонятыми, отражает так называемый эффект уличного фонаря - предвзятость наблюдений, которая возникает, когда люди ищут что-то только там, где это легче всего искать. В данном случае это привело к тому, что Фриман и Манро называют "перекосом биологических исследований в сторону ранее изученных". То же самое относится и к исследователям, которые, как правило, получают финансирование на исследования в относительно хорошо изученных областях, а не уходят в то, что Фримен называет "дикой природой". Именно поэтому эта база данных так важна, объясняет Манро, - она борется с экономикой научного сообщества, которое избегает тех вещей, которые очень плохо изучены. "Необходим другой тип финансирования для решения этих неизвестных проблем", - говорит он.
Но даже если база данных станет доступной и исследователи начнут в ней разбираться, все равно останутся какие-то "слепые пятна" в знаниях. Исследование было сосредоточено на генах, отвечающих за белки. За последние два десятилетия были также обнаружены неизведанные участки генома, содержащие код малых РНК - обрывков генетического материала, которые могут влиять на другие гены и являются важнейшими регуляторами нормального развития и функций организма. Возможно, в геноме человека таится еще больше "неизвестных". Пока же в нем еще много интересного, и Фриман надеется, что эта работа подтолкнет других к изучению генетической Terra Incognita: "Неизвестного более чем достаточно для тех, кто хочет исследовать подлинно новую биологию".
