Новости

Своевременная активация сигнального механизма позволяет легочным Т-клеткам сохранять память о гриппе.    При некоторых заболеваниях несколько доз вакцины обеспечивают пожизненный иммунитет. Но грипп требует ежегодной вакцинации для поддержания иммунитета. Одна из причин заключается в том, что легочные Т-клетки живут всего несколько месяцев. Понимание того, как усилить и сохранить память о патогенах в легких, могло бы значительно усилить защиту от респираторных заболеваний.    Недавно Эмма Тейшейро-Пернас, иммунолог из Университета Миссури, и ее коллеги сообщили в журнале Nature Communications, что транскрипционный фактор, ядерный фактор каппа B (NF-kB), который регулирует иммунитет через сигнальный путь, может быть перенастроен для поддержания популяции Т-клеток памяти в легких. Их выводы открывают путь к разработке стратегий, обеспечивающих повышенную защиту от последующих инфекций.    В своих предыдущих исследованиях Тейшейро-Пернас обнаружила, что изменение сигналов Т-клеточного рецептора (TCR) в CD8+ Т-клетках может помочь ей понять, как развиваются эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти. В последующих экспериментах она обнаружила, что сигнальный путь NF-kB, который регулирует TCR, управляет генерацией и поддержанием Т-клеток памяти в ответ на инфекцию. Это открытие побудило ее проверить, одинакова ли функция сигнального пути NF-kB во всех тканях, включая легкие.    Чтобы добиться этого, исследователи сконструировали модельных мышей таким образом, что уровень молекул NF-kB можно было регулировать с помощью антибиотика доксициклина. Мышей заражали вирусом гриппа, а через пять дней вводили им доксициклин в течение 25 дней. Затем они окрашивали кровеносные сосуды в легких, чтобы определить количество легочных резидентных Т-клеток памяти. Тейшейро-Пернас и ее коллеги обнаружили, что когда они вводили мышам доксициклин, чтобы повысить уровень NF-kB, популяция Т-клеток памяти в легких снижалась. Однако, когда они блокировали экспрессию NF-kB, популяция значительно увеличивалась. По словам Тейшейро-Пернас, полученные результаты свидетельствуют о том, что NF-kB препятствует генерации Т-клеток памяти в легких.    Следующий вопрос, который интересовал ученых, касался сроков уменьшения количества Т-клеток. Проследив изменения в численности популяции с 10-го дня после инфицирования вирусом гриппа до 30-го дня, исследователи обнаружили, что количество и частота маркеров Т-клеток в легких начали снижаться через 10 дней после инфицирования и продолжала снижаться в течение последующих 20 дней.    Тейшейро-Пернас и ее сотрудники были озадачены этим открытием, поскольку одно из их предыдущих исследований показало, что после образования Т-клеток памяти их продолжительность жизни зависит от уровня молекул NF-kB. Чтобы прояснить ситуацию, они индуцировали сигналы NF-kB у мышей через 30 дней после заражения, после того как Т-клетки памяти были сформированы. В результате было отмечено четырехкратное увеличение популяции Т-клеток памяти в легких. "Это говорит нам о том, что сигнальный путь имеет решающее значение для формирования Т-клеток памяти, но он не является односторонним", - поясняет Тейшейро-Пернас. "Он зависит от того, когда происходит иммунный ответ. Это важно, потому что указывает нам, когда нужно вмешаться".    "То, как все это было спланировано, очень стратегически важно", - отмечает Стивен Джеймсон, иммунолог из Университета Миннесоты, изучающий регуляцию Т-клеток памяти и не принимавший участия в исследовании. Он восхищен тем, что команда усовершенствовала старые подходы к манипулированию сигнальными механизмами и тем самым подтвердила предположение о том, что сила или продолжительность сигналов посредством Т-клеточных рецепторов определяет продолжительность жизни Т-клеток памяти.    Тейшейро-Пернас считает, что полученные ею результаты имеют значение для терапии рака и аутоиммунных заболеваний, поскольку опухоли характеризуются низкой нагрузкой на Т-клетки памяти, а при аутоиммунных заболеваниях иммунные клетки продуцируются в избыточном количестве. По мнению Джеймсона, данное исследование позволяет взглянуть на Т-клетки памяти с другой стороны, однако необходимо провести дополнительную работу, прежде чем эти результаты можно будет применить в терапевтических целях.     "Это хорошая новость, что у нас есть способ, с помощью которого мы можем привнести больше Т-клеток памяти в уязвимое место в легких, чтобы обеспечить защитный иммунитет. Это может быть полезно. С другой стороны, если воспалительная реакция будет слишком сильной и вы больше не сможете дышать, то это не очень хорошая новость", - предостерегает он.

Pseudomonas aeruginosa была отнесена ВОЗ к приоритетным патогенам, нуждающимся в новых терапевтических стратегиях.    P. aeruginosa встречается в естественных условиях в различных средах и может вызывать нозокомиальные, угрожающие жизни заболевания, включая ожоговые и легочные инфекции. Она также вызывает серьезные проблемы в стационарах из-за своей способности вызывать сепсис и присущей ей резистентности ко многим классам антибиотиков.    Нозокомиальная пневмония (НП) является основной причиной смерти от нозокомиальных инфекций у тяжелобольных пациентов. В 2017 году Европейский центр профилактики и контроля заболеваний сообщил, что у 8,3% пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии в течение > 2 дней, была выявлена НП, а наиболее часто выделяемым микроорганизмом была P. aeruginosa, причем резистентность к карбапенемам отмечалась у 26% изолятов. Кроме того, P. aeruginosa является третьим по распространенности грамотрицательным видом, выделяемым при клинической бактериемии, а бактериемия, вызванная P. aeruginosa, связана с повышенной смертностью по сравнению с бактериемией, вызванной другими грамотрицательными патогенами. Это подчеркивает исключительную важность разработки новых эффективных терапевтических средств против патогенов с панрезистентностью.    С появлением растущей резистентности к антибиотикам возродился интерес к использованию бактериофагов для лечения бактериальных инфекций. Фаговая терапия имеет множество преимуществ по сравнению с антибиотиками, таких как повышенная специфичность, репликация в месте инфекции, низкая стоимость производства и незначительная токсичность. Фаговая терапия также показала свою эффективность на различных мышиных моделях in vivo. В мышиной модели хронической легочной инфекции, вызванной P. aeruginosa, фаг PELP20 был высокоэффективен против сформировавшейся 6-дневной легочной инфекции, полностью очистив легкие от бактерий у 70% мышей. Однако сложная эволюционная динамика фагов и бактерий в естественных условиях остается неясной, поскольку было показано, что присутствующие в естественных условиях факторы окружающей среды, такие как ограниченная доступность кислорода, наличие муцина и полиаминов, способствуют устойчивости фагов. До сих пор адаптация бактерий к факторам in vivo и ее влияние на устойчивость фагов не изучались.    Предыдущие тематические исследования показали, что фаговая терапия эффективна в клинических условиях при лечении обширных легочных инфекций P. aeruginosa. Кроме того, фаговая терапия может повторно сенсибилизировать ранее резистентные к антибиотикам бактерии к антибиотикам in vitro, что известно как фаговое управление. Однако на сегодняшний день не доказано, что фаговое управление может очистить инфекцию in vivo. В целом, бактериофаговая терапия является интересной потенциальной альтернативой для лечения инфекций P. aeruginosa с множественной лекарственной резистентностью, которая нуждается в дальнейшем изучении.    В данном исследовании мы разработали модель системной инфекции P. aeruginosa in vivo с использованием мегаплазмидоносителя, штамма P. aeruginosa с панрезистентностью. Наш фаговый коктейль обладал большим терапевтическим потенциалом в этой модели in vivo. Мы обнаружили, что устойчивость к фагам развивается in vivo даже в отсутствие лечения фагами: бактерии, выделенные из легких нелеченых мышей, демонстрировали повышенную устойчивость к фагам. При дальнейшем исследовании мы обнаружили, что адаптация бактерий к факторам in vivo, таким как доступность кислорода, наличие муцина и полиаминов, способствует развитию устойчивости к воздействию фагов. Мы также обнаружили, что бактериальные изоляты мышей, обработанных фагами, приобрели устойчивость к фагам за счет ограничения адсорбции фагов, но при этом стали более чувствительны к широкому спектру антибиотиков, что привело к переходу от резистентности к карбапенемам к чувствительности. Был продемонстрирован терапевтический потенциал фагового управления, поскольку предварительное воздействие фагового коктейля восстановило чувствительность инфекции к антибиотикам, что позволило очистить бактерии в нашей модели инфекции in vivo от панрезистентной P. aeruginosa.