Динамические изменения в транскрипционных сигнатурах единичных клеток человека во время фатального сепсиса
#секвенирование единичных клеток #s100a9 #cd52 #covid-19 #сепсис #биомаркеры
За последние десятилетия не было разработано никаких целевых терапевтических средств против сепсиса.
Однако недавно группа ученых-биомедиков из Калифорнийского университета предложила некоторые перспективы лечения сепсиса. Исследователи выявили молекулярные биомаркеры, пути и динамику иммунных клеток, связанных с сепсисом, на которые можно воздействовать терапевтически, чтобы предотвратить смертельный исход заболевания. Эти биомаркеры - белок CD52 в лимфоцитах и белок S100A9, участвующий в воспалительных процессах, - присутствуют во всех клетках крови, но сильно экспрессируются у людей с сепсисом. Динамика изменения этих биомаркеров на ранних стадиях сепсиса - в частности, в течение первых шести часов может дать прогноз в отношении выживания или смерти пациента.
"Было установлено, что эти биомаркеры уникальным образом изменяются в течение шести часов в крови пациентов с сепсисом и влияют на конкретные клеточные пути в конкретных иммунных клетках", - говорит Меер Наир, соруководитель исследования, опубликованного в журнале Journal of Leukocyte Biology. "Изменения в экспрессии CD52 были связаны с хорошими исходами, что означает содействие активации защитных иммунных клеток. S100A9, с другой стороны, выступал в качестве молекулярного драйвера фатального сепсиса. Похоже, мы нашли молекулярного драйвера и молекулярного защитника от сепсиса".
По словам Наир, исследователи также обнаружили, что молекулярные пути развития фатального сепсиса и COVID-19 схожи. "Оказалось, что тяжелый COVID запускает молекулярные пути, идентичные сепсису", - сказала она. "Дальнейший анализ этих путей может помочь нам диагностировать и лечить оба заболевания". В частности, исследовательская группа обнаружила, что у людей с сепсисом тромбоциты утрачивают свою функцию, как и у пациентов с COVID. Исследователи утверждают, что если восстановить функцию тромбоцитов путем воздействия на основные регуляторы этого процесса, это может способствовать выживанию как при сепсисе, так и при КОВИДе. Наир объяснила, что когда у пациента диагностируется сепсис и он поступает в отделение интенсивной терапии, врачи используют клинические системы оценки, такие как APACHE-2 и SOFA, чтобы помочь предсказать тяжесть заболевания и вероятность летального исхода. "Клиницисты все еще не могут предсказать, выживет пациент или умрет, и какое конкретное лечение следует назначить, чтобы повысить шансы на выживание", - сказала она. "К сожалению, не существует способа распределения пациентов по группам, чтобы определить, будет ли им полезно одно лечение или другое. Мы хотели решить эту проблему путем поиска молекулярных биомаркеров, которые лучше предсказывают, выживет ли пациент или умрет. Похоже, мы нашли несколько кандидатов".
В ходе исследования были взяты образцы крови пяти пациентов с сепсисом. Уолтер Кляйн, соавтор статьи и пульмонолог отметил, что клинические балльные системы не дают конкретных терапевтических целей для пациентов. "С клинической точки зрения лечение сепсиса в основном сосредоточено на раннем распознавании, раннем применении системных антибиотиков/контроле источников инфекции и поддержке отказывающих систем органов", - сказал он. "Чего не хватает в клинической практике, так это специфических методов лечения, которые могли бы обратить вспять дисрегуляторный иммунный ответ пациента на инфекцию. Важность фундаментальных научных исследований, подобных этому, заключается в том, чтобы в один прекрасный день найти персонализированные методы лечения, с помощью которых мы сможем быстро обратить вспять мультиорганную недостаточность пациента и предотвратить летальный исход".
В отличие от других исследований, в которых анализировались образцы крови пациентов с сепсисом в нулевой момент, когда у пациентов впервые диагностируется заболевание, исследовательская группа проанализировала образцы крови пациентов с сепсисом в нулевой момент и шесть часов спустя - две разные временные точки с разными исходами сепсиса. "У нас есть "моментальные снимки" в двух временных интервалах, которые показывают нам, как развиваются биомаркеры", - рассказал Кляйн. "Мы можем направить эту эволюцию в правильном направлении, в сторону выживания. Если пациент движется в неправильном направлении, к летальному исходу, мы можем вмешаться и изменить траекторию развития болезни. В этой работе мы вышли за рамки статической картины и перешли к более динамичному процессу".
Образцы крови были исследованы на секвенаторе единичных клеток, что позволило авторам понять поведение каждой клетки. "Мы обнаружили, что многие типы клеток ведут себя по-разному при сепсисе", - говорит Синьру Цю, соавтор статьи. "Используя секвенирование единичных клеток, мы смогли по отдельности проследить траекторию движения различных типов клеток. Разрешение на уровне единичных клеток - это как вид из окна в сравнении с видом со спутника, оно дает понимание того, какой вклад вносит каждая клетка, и это сыграло ключевую роль в получении наших результатов".
"Сепсис - это неудовлетворенная потребность, не имеющая лечения. Наша работа открывает путь к терапии, потому что мы перешли от рассмотрения отдельных молекул к процессам в клетках. В конце концов, именно молекулярные пути могут быть прерваны. Часто люди думают, что если ген является биомаркером заболевания, то терапия должна быть направлена на него. Но это не всегда так. Если бампер вашего автомобиля - метка или маркер - разрушен в автомобильной аварии, вам, возможно, придется чинить тормоза, - молекулярный механизм".
Далее исследователи планируют сосредоточиться на изучении схожих черт между сепсисом и COVID-19. "Мы проводим молекулярный анализ долгосрочного воздействия COVID-19 на иммунный гомеостаз", - говорит Наир. "Мы хотели бы посмотреть, могут ли результаты наших исследований сепсиса быть применимы и к COVID-19".
