Новости

Выявление дисбиоза кишечника у пациентов с неврологическими и психиатрическими заболеваниями подчеркнуло важность связи между кишечником и мозгом, однако вопрос об идентичности компонентов, ответственных за эту перекрестную связь, остается открытым.    Ранее мы сообщали, что у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), получающих лечение диметилфумаратом, наблюдается значительное истощение микробиоты кишечника, тем самым предполагая, что изучение состава образцов плазмы и спинномозговой жидкости (СЖ) этих пациентов может помочь выявить метаболиты, производимые микроорганизмами.    Для оценки нейротоксичности мы использовали функциональный ксеногенный метод, включающий культивирование нейронов крыс, подвергнутых воздействию образцов СЖ, взятых у больных рассеянным склерозом до и после лечения диметилфумаратом, а затем провели метаболомный анализ образцов плазмы и СЖ для выявления метаболитов с дифференциальным содержанием. Анализ взвешенной корреляционной сети позволил выявить группы метаболитов, присутствующих в образцах плазмы и СЖ, количество которых коррелировало с нейротоксическим потенциалом СЖ.    Этот анализ выявил наличие метаболитов фенола и индольной группы бактериального происхождения (например, п-крезол-сульфат, индоксил-сульфат и N-фенилацетилглутамин) как потенциально нейротоксичных и снижающихся в результате лечения. Хроническое воздействие этих метаболитов на культивируемые нейроны снижало их скорость функционирования и вызывало повреждение аксонов независимо от митохондриальной дисфункции и окислительного стресса, что позволило выявить новый путь нейротоксичности. Клинические, радиологические и когнитивные тесты также были получены у пациентов, прошедших лечение, во время последующих визитов. Улучшение показателей МРТ, инвалидизации и когнитивных функций было выявлено только у пациентов с РРРС, получавших лечение диметилфумаратом. Уровни идентифицированных метаболитов бактериального происхождения (p-крезол-сульфат, индоксил-сульфат и N-фенил-ацетил-глутамин) обратно коррелировали с показателями МРТ объема коры головного мозга и прямо коррелировали с уровнями легких цепей нейрофиламентов, установленным биомаркером нейродегенерации.     Наши данные свидетельствуют о том, что производные фенола и индола, образующиеся в результате катаболизма триптофана и фенилаланина, являются метаболитами микробного происхождения, которые могут опосредовать связь между кишечником и мозгом и вызывать нейротоксичность при рассеянном склерозе.

Дремлющие возбудители токсоплазмоза, называемые брадизоитами, могут инфицировать нейроны мозга и мышечные клетки и нарушать их работу, но при этом продлевать жизнь самого паразита.   Так паразиты могут скрываться от иммунной системы, ожидая удобного момента, чтобы пробудиться и вызвать заболевание. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell Host & Microbe. Ученые показали, что паразиты способны сохранять латентную форму внутри нейронов и мышечных клеток, выделяя белки, которые отключают способность клеток предупреждать иммунную систему. С помощью технологии динамической визуализации они смогли обнаружить Toxoplasma gondii в режиме реального времени.   Это открытие позволяет лучше понять, как токсоплазмы могут скрываться в мозге и что заставляет их активизироваться и вызывать заболевание. Оно может проложить путь к новым лекарственным мишеням для лечения пациентов, страдающих от хронических инфекций токсоплазмоза. "Мы знаем, что токсоплазмы создают свои собственные молекулы и белки, которые они экспортируют в клетку хозяина, чтобы защитить себя от обнаружения иммунной системой. Хотя это хорошо изучено на острой, начальной стадии инфекции, как токсоплазма захватывает клетки хозяина в состоянии дремлющей формы, было неизвестно", - говорит соавтор работы Ишма Рупарел.   "Вместе с нашими коллегами, обладающими опытом в области геномики и передовой технологии визуализации, мы показали, что паразит экспортирует белок, называемый ингибитором транскрипции STAT1 (IST), в клетку хозяина для подавления иммунных сигналов". IST играет ключевую роль в ограничении сигналов интерферона в брадизоитах, защищая клетки хозяина от иммуноопосредованной гибели клеток, что необходимо для борьбы организма с токсоплазмами.   Интерферон - это молекула-маячок иммунной системы. Он подает мигающий сигнал, уведомляя иммунную систему о том, что организм инфицирован, однако коварный паразит пытается отключить этот сигнал во время латентного периода, поскольку только так он может выжить и это, по сути, перетягивание каната, молекулярная битва. Хотя точный механизм того, почему и как патоген реактивируется мало изучен, существует корреляция между пациентами с иммунодефицитом и поражениями мозга.   Ассоциация токсоплазм с нейропсихиатрическими заболеваниями, обнаруженная в последнее десятилетие - еще один любопытный элемент этого заболевания, говорит Рупарел. "Хотя существует корреляция между инфекцией Toxoplasma gondii и шизофренией, биполярным расстройством и другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, пока мы не понимаем причинно-следственных связей", - отмечает она.    "То, как этот паразит обосновывается в нашем мозге во время хронической инфекции, и то, как он отключает нашу врожденную иммунную систему, чтобы выжить, является совершенно уникальным. Хотя вся эта работа была проведена в лаборатории, она заложит основу для того, чтобы приблизить нас к пониманию этих давних вопросов о том, как эти патогены вмешиваются в наши нейронные пути и какова их точная роль. Наш следующий шаг - выяснить, что именно делает эти изменения действительно уникальными при хронических инфекциях. Пока мы нашли один специфический белок паразита, который, по-видимому, играет определенную роль, но, похоже, он не объясняет всех изменений, и мы хотим выяснить, есть ли другие".    "Такие заболевания, как ВИЧ, гепатит, малярия и туберкулез, являются примерами хронических или латентных инфекций, которые вызывают серьезные заболевания, инвалидность и экономические последствия. Если мы сможем понять, что вызывает реактивацию этих латентных инфекций и их контроль над нашими клетками, мы встанем на путь поиска новых методов лечения, которые уменьшат это бремя для некоторых из самых обездоленных людей во всем мире".