Вакцины Pfizer-BioNTech и Moderna на основе мессенджерной РНК (мРНК) вызывают впечатляющий иммунный ответ с минимальными побочными эффектами, и обе исключительно хорошо показали себя в испытаниях эффективности.
Но эти вакцины также раскололи мир. Из-за их высокой цены и необходимости хранения при чрезвычайно низких температурах доступ к ним имели лишь немногие жители стран с низким и средним уровнем дохода. Скоро это может измениться. Более десятка новых мРНК-вакцин из девяти стран в настоящее время продвигаются в клинических исследованиях, включая одну из них из Китая, которая уже находится в фазе 3 испытаний. Некоторые из них легче хранить, а многие будут дешевле. Доказать, что они работают, будет нелегко: число людей, которые еще не имеют иммунитета к COVID-19 в результате вакцинации или инфекции, сокращается. Но если один или несколько кандидатов получат "зеленый свет", революция мРНК может охватить гораздо больше людей.
Вакцины Pfizer-BioNTech и Moderna основаны на мРНК, которая направляет клетки на производство белка шипа на поверхности SARS-CoV-2. Хотя в мире используется 23 вакцины COVID-19, основанные на технологиях, включающих инактивированный SARS-CoV-2 и холодовые вирусы, сконструированные для переноса гена спайка, на эти две мРНК-вакцины приходится около 30% из 13,2 миллиардов доз, произведенных на сегодняшний день, по данным компании Airfinity, занимающейся данными в области здравоохранения. Однако компании неохотно делятся своей интеллектуальной собственностью и ноу-хау, что позволило бы производителям в более бедных странах выпускать эти вакцины.
Вместо этого компании BioNTech и Moderna недавно объявили о планах строительства собственных заводов в африканских странах. В рамках отдельного проекта ВОЗ создала учебный центр по мРНК-вакцинам, который будет обучать специалистов из стран с низким и средним уровнем дохода тому, как построить и запустить собственные заводы. Но могут пройти годы, прежде чем эти усилия принесут плоды.
Кандидаты, уже находящиеся в стадии разработки, могут выйти на рынок гораздо быстрее. По словам Мелани Сэвилл, руководителя отдела исследований и разработок вакцин в Коалиции за инновации в области обеспечения готовности к эпидемиям, защита интеллектуальной собственности все еще остается проблемой: "Вопрос о том, кто и где может делать что-либо, будет иметь решающее значение". Но разработчикам новых мРНК удалось избежать некоторых препятствий.
Дальше всех продвинулась вакцина, созданная компанией Walvax Biotechnology в Куньмине, Китай, совместно с Suzhou Abogen Biosciences и Chinese Academy of Military Science. Подробности найти трудно, но статья об испытании фазы 1, опубликованная в журнале The Lancet Microbe в январе, дает некоторую информацию. Вместо того чтобы использовать мРНК, кодирующую весь белок шипа, команда Walvax включила только сиквенс ключевой части, известной как домен связывания рецептора. В июле 2021 года компания запустила плацебо-контролируемое исследование фазы 3 с участием 28 000 человек в Мексике, Индонезии, Непале и Китае. Ключевым преимуществом является то, что препарат Walvax можно хранить в обычном холодильнике, говорит Виктор Бохоркес Лопес, клиницист, который руководит испытаниями в пяти местах в Мексике. В январе представитель компании сообщил агентству Рейтер, что Walvax может производить 400 миллионов доз в год.
В Таиланде группа под руководством Киата Руксрунгтхама из Университета Чулалонгкорн разработала мРНК-вакцину, произведенную французско-тайской компанией BioNet-Asia, которая завершила фазу 1/2 исследований. Группа следовала ключевому этапу в программе, используемой в сотрудничестве Pfizer-BioNTech и Moderna: это замена уридина - одного из четырех основных строительных блоков РНК - на метилпсевдоуридин, замена, которая снижает токсичность мРНК и увеличивает количество вырабатываемого клетками белка. Эта замена - "самое важное, что люди сделали с мРНК-вакцинами", - говорит Филипп Краузе, бывший высокопоставленный сотрудник Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). BioNet-Asia может использовать замену бесплатно, потому что компания, которая лицензировала технологию у Пенсильванского университета, где она была изобретена, не добивалась патентной защиты в Юго-Восточной Азии.
Однако вакцина отличается от продаваемых на рынке и в других отношениях. Группа Киата не вводила две мутации в спайк, которые стабилизируют белок, что потребовало бы дорогостоящей лицензии на интеллектуальную собственность. Они избежали еще одной проблемы лицензирования, поскольку код направляет клетки на секрецию белка шипа, а не оставляет его связанным с мембраной. Некоторые сравнительные исследования показали, что это приводит к ослаблению иммунного ответа, но исследования Киата на мышах не выявили никакой разницы, а данные по людям показывают, что вакцина вызывает высокий уровень антител, которые могут нейтрализовать вирус, говорит он. BioNet-Asia может производить до 100 миллионов доз в год, говорит Киат, по более низкой цене, чем Pfizer-BioNTech и Moderna. Японская компания Daiichi Sankyo и канадская Providence Therapeutics имеют мРНК-вакцины на аналогичных стадиях разработки.
Около половины новых кандидатов являются "самоамплифицирующимися": они включают безвредные гены альфа-вируса, которые кодируют фермент, используемый в репликации РНК, позволяя мРНК шипа создавать дополнительные копии самой себя. Каждая доза может обойтись меньшим количеством мРНК, что может облегчить вакцинацию большего числа людей. Недостатком является то, что самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины не могут использовать метилпсевдоуридиновую замену - для репликации им нужен естественный уридин.
Первая фаза исследования самоамплифицирующейся вакцины, разработанной в Имперском колледже Лондона, вызвала настолько посредственный иммунный ответ, что исследователи вернулись к разработке. Однако аналогичный кандидат от GlaxoSmithKline надежно защитил хомяков от инфекции SARS-CoV-2, как показала январская статья в журнале Molecular Therapy. Сейчас эта вакцина проходит испытание в фазе 1 на 10 испытуемых.
Доказать, что новые вакцины работают на людях, представляет собой сложную задачу. "У меня проблемы, потому что я не могу сейчас найти популяцию для испытания фазы 3", - говорит Киат. Мало того, что становится все труднее найти людей, у которых вообще нет иммунитета против SARS-CoV-2, так еще и набор участников в плацебо-контролируемое исследование становится все более этически опасным, поскольку проверенные вакцины COVID-19 теперь широко доступны. Вместо этого производители самоамплифицирующихся вакцин в Индии и Вьетнаме планируют сравнить их с другими уже используемыми вакцинами.
Киат надеется оценить своего кандидата на основе косвенного показателя: насколько хорошо она повышает уровень антител у людей, прошедших полную вакцинацию. Предыдущие исследования представленных на рынке мРНК-вакцин показали, что определенный уровень нейтрализующих антител коррелирует с защитой от болезни, и BioNet-Asia и другие производители надеются, что регулирующие органы примут подобные данные, чтобы разрешить использование их вакцин. Европейское агентство по лекарственным средствам и регулирующие органы нескольких стран сообщили, что при определенных обстоятельствах они примут такие данные, говорит Краузе. FDA еще не выпустило соответствующие рекомендации. "Из разговоров с сотрудниками FDA я знаю, что они неохотно полагаются на данные об антителах", - говорит Стэнли Плоткин, исследователь вакцин, консультирующий Moderna и многие другие компании.
Одна из проблем заключается в том, что антитела являются лишь частью иммунного ответа, вызываемого мРНК-вакцинами. Т-клетки, которые труднее измерить, играют важную роль в предотвращении тяжелых заболеваний, уничтожая инфицированные клетки. Они также обеспечивают лучшую защиту от новых вариантов вируса, чем антитела, и помогают обеспечить стойкость иммунитета. Тем не менее, Плоткин и другие говорят, что уровень антител является достаточно хорошим показателем для выдачи разрешения на экстренное использование. Для полного одобрения, говорят они, вакцины должны доказать свою эффективность в реальных исследованиях.
"Мы знаем, что впереди много препятствий", - говорит Киат. Но даже если вакцина COVID-19 окажется неудачной, наша команда создает потенциал на будущее, говорит он.
"Теперь мы можем производить новые вакцины на основе мРНК очень быстро, так что это способ решить проблему следующей пандемии - и мы можем сделать цену ниже, чем у "Большой Фармы ".
