Acinetobacter baumannii - грамотрицательная бактерия, вызывающая тяжелые инфекции у людей, которые могут привести к многосторонним клиническим проявлениям, включая пневмонию, менингит и септицемию, часто с очень высоким уровнем смертности.
Одной из основных причин появления A. baumannii как угрозы общественному здравоохранению является ее широкая резистентность к имеющимся в настоящее время антибиотикам. Известно, что A. baumannii имеет более высокий уровень экспрессии эффлюксных насосов и ферментов ß-лактамаз, разрушающих антибиотики, что в конечном итоге приводит к повышению антибиотикорезистентности (Coyne et al., 2011; Raible et al., 2017).
При инфицировании A. baumannii вызывает мощный иммунный ответ, который в основном управляется рецепторами распознавания патогена (PRR) в иммунных и эпителиальных клетках. Основным PRR, который стимулирует выработку воспалительных цитокинов во время инфекции A. baumannii, является Toll-Like рецептор 4 (TLR4) (Chen, 2020).
Макрофаги и дендритные клетки демонстрируют сильную индукцию TLR4, в основном под действием липополисахарида (ЛПС) во время инфекции A. baumannii, что приводит к активации транскрипционного фактора NF-κB и последующей продукции цитокинов, включая интерлейкин (IL)-6, IL-12 и фактор некроза опухоли (TNF)- α (Kim et al., 2013; Erridge et al., 2007). Мыши с нокаутом TLR4 демонстрируют значительно замедленный воспалительный ответ, что в конечном итоге приводит к повышению выживаемости и снижению смертности при инфекции A. baumannii (Knapp et al., 2006; Lin et al., 2012).
TLR2 - еще один важный PRR, связанный с плазматической мембраной, который, как известно, выполняет ключевые функции в формировании иммунного ответа против бактериальных инфекций. Однако роль TLR2 при инфекции A. baumannii менее изучена. Известно, что инфекция A. baumannii также индуцирует инфламмасомный путь, который вызывает пироптоз и секрецию воспалительных цитокинов IL-1ß и IL-18 (Dikshit et al., 2018). Иммунные ответы, зарегистрированные при инфицировании A. baumannii, были связаны в основном с хорошо охарактеризованными молекулярными паттернами, ассоциированными с патогеном (PAMPs), такими как ЛПС.
Для того чтобы избежать иммунного распознавания и приобрести резистентность к антибиотикам, направленным против ЛПС, A. baumannii может легко избавляться от ЛПС. Однако еще предстоит выяснить, обладает ли A. baumannii какими-либо альтернативными факторами, помимо ЛПС, которые служат в качестве PAMPs для сигнализации иммунной системе. Также неизвестно, выделяет ли A. baumannii какие-либо иммуномодулирующие факторы, которые могут вызвать иммунный ответ в клетках хозяина. Поскольку гипервоспалительная реакция при инфекциях A. baumannii является основным фактором летальности хозяина, крайне важно выяснить, обладает ли A. baumannii дополнительными факторами, которые могут быть вовлечены в запуск иммунного ответа.
В данном исследовании мы обнаружили, что лабораторные и клинические штаммы A. baumannii выделяют воспалительный биоактивный фактор, который активирует TLR2, что приводит к канонической IRAK4-зависимой NF-κB сигнализации и продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-6 и IL-8 и активации инфламмасомного пути, вызывающего пироптотическую гибель клеток. Биохимическое фракционирование фильтрата культуры A. baumannii выявило гидрофобную природу фактора воспаления. Соответственно, обработка культурального фильтрата липазой или ингибирование TLR2 в макрофагах отменяли активацию NF-κB и индукцию клеточной гибели. Фильтраты культур, полученные из ЛПС- и липопротеин-дефицитных мутантов A. baumannii, сохраняли иммуностимулирующие свойства, что позволяет предположить, что другие липиды, помимо этих известных стимулирующих молекул, могут вызывать воспаление при инфекции A. baumannii.
Наши результаты показывают, что A. baumannii выделяет ранее не оцененный воспалительный биоактивный липид, который активирует множество провоспалительных сигнальных путей и вызывает гибель макрофагов человека и мышей.
