Антибактериальная активность неантибиотиков "перпендикулярна" стандартным антибиотикам (аннотация)Антибактериальная активность неантибиотиков "перпендикулярна" стандартным антибиотикам
Микробиом играет важнейшую роль в поддержании нашего здоровья и может влиять на эффективность различных терапевтических средств.
Мы знаем, что микробиота кишечника может метаболизировать целый ряд лекарств в неожиданные, а иногда и вредные вещества. Исследования показали, что эффективность многих лекарственных препаратов, традиционно не назначаемых для лечения бактериальных инфекций, называемых далее неантибиотиками, может быть подвержена взаимодействию между лекарством и микробиомом, включая метаболизм лекарств под влиянием бактерий и биоаккумуляцию. Дополнительные исследования неантибиотиков также были посвящены изучению обратного эффекта: как неантибиотические препараты могут нарушать микробиом и потенциально приводить к дисбиозу, пагубному нарушению микробиома хозяина.
Недавние работы показали, что многие неантибиотики ассоциируются со сдвигами в видовом составе микробиома. В качестве примера можно привести антидиабетические препараты, ингибиторы протонной помпы, антипсихотические средства и нестероидные противовоспалительные препараты. Хотя механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, сложны, считается, что прямые лекарственно-бактериальные взаимодействия являются одной из ключевых сил, опосредующих эти сдвиги. Недавнее исследование in vitro показало, что примерно четверть неантибиотиков являются мощными антибактериальными препаратами в физиологически значимых концентрациях.
Ключевой вопрос, возникающий в связи с наблюдением широко распространенной антибактериальной активности неантибиотиков, заключается в механизме, лежащем в основе их действия на бактерии. Работа даже с очень хорошо изученными препаратами, такими как химиотерапевтический агент флуороурацил, показала, что они могут иметь как общие, так и отличительные механизмы токсичности в разных филогенетических царствах. Выяснение способа действия широкого спектра неантибиотических препаратов может помочь выявить как общие, так и отличные от стандартных классов антибиотиков механизмы токсичности, что имеет важное биомедицинское значение. Ранее не изученные механизмы токсичности могут выявить неиспользуемые мишени для будущей разработки антибиотиков, а общие механизмы токсичности могут выявить препараты, которые при хроническом применении могут непреднамеренно привести к формированию множественной лекарственной резистентности и подорвать эффективность антибиотиков.
Мотивированные сообщениями о широком распространении антибактериальной активности неантибиотиков, мы изучили антибактериальную активность 200 препаратов с помощью генетических скринингов с тысячами штрих-кодированных нокаутов Escherichia coli в качестве платформы для выявления механизмов, лежащих в основе ингибирования роста бактерий. Мы проанализировали 2 миллиона генно-лекарственных взаимодействий, лежащих в основе специфической токсичности лекарств. Сетевой анализ показал, что антибиотики объединяются в модули, соответствующие способу действия их установленных классов, в то время как неантибиотики остаются не связанными между собой. Половина неантибиотиков сгруппировалась в отдельные модули, что потенциально позволяет выявить общие и неиспользуемые мишени для новых антимикробных препаратов.
Проведенный анализ не только выявил источник побочных эффектов при длительном применении некоторых препаратов, но и открыл возможности для определения неожиданных мишеней для новых антибиотиков, включая бактериальный фактор инициации трансляции. Кроме того, изучение систем эффлюкса показало, как некоторые неантибиотики, например психотропные средства, могут способствовать непреднамеренному развитию резистентности к антибиотикам.
Хотя технический прогресс значительно увеличивает возможности скрининга постоянно растущих библиотек малых молекул, повторное обнаружение антибактериальных соединений, принадлежащих к устоявшимся классам антибиотиков, остается узким местом для инноваций. Это препятствие характерно как для традиционного скрининга на основе натуральных продуктов, так и для соединений, предложенных искусственным интеллектом. Наша методология может быть использована для решения этой проблемы, поскольку она позволяет сравнивать механизмы, лежащие в основе антибактериальной активности сотен неохарактеризованных соединений и известных антибиотиков. Как мы показали, результаты этих скринингов могут быть использованы для обучения машинных классификаторов для определения профилей токсичности, которые соответствуют установленным классам антибиотиков. Таким образом, эти классификаторы могут также выявлять соединения, действующие через альтернативные, нестандартные механизмы.
