Лекарственная устойчивость является серьезной проблемой при лечении микробных инфекций и раковых заболеваний. Недавние данные показали, что отбор мутаций, придающих резистентность, усиливается предшествующим толерантным состоянием, которое может проявляться в результате вызванной лекарством физиологической адаптации или мутаций в общих сетях толерантности (Peterson et al., 2016; Levin-Reisman et al., 2019). Поэтому понимание механизмов, приводящих к толерантности, имеет решающее значение для борьбы с лекарственной резистентностью и разработки эффективной терапевтической стратегии.
В данной работе мы изучили, как возникновение резистентности может быть потенцировано адаптивным прогнозированием (АП) - явлением, используемым всеми организмами для предвидения и заблаговременной подготовки к будущим изменениям окружающей среды. Например, E. coli и M. tuberculosis воспринимают нейтральные сигналы, такие как повышение температуры или снижение уровня кислорода, чтобы адаптивно предсказать враждебное окружение хозяина. Другими словами, АП может позволить организму временно переносить стрессовые условия, включая летальное воздействие лекарственных препаратов, тем самым увеличивая вероятность отбора мутаций резистентности, специфичных в отношении данных лекарственных препаратов.
Ранее мы продемонстрировали, что повторяющееся воздействие нейтрального сигнала, за которым следует сублетальная доза токсина, способствует возникновению AП-опосредованной толерантности в течение коротких эволюционных циклов. В частности, каждые 10 поколений мы подвергали S. cerevisiae (дрожжи) прекондиционированию 3 мМ кофеина (нейтральный сигнал, не влияющий на рост) с последующим введением сублетальной дозы 3 мг/мл 5-фторурановой кислоты ( 5-FOA), которая убивает ∼80% клеток в популяции. 5-FOA токсична для дрожжей, поскольку после преобразования Ura3 в 5-фторурацил (5-FU, аналог пиримидина), 5-FU ошибочно встраивается в РНК и ДНК вместо урацила.
Аутофагия - это эволюционно сохранившийся процесс переработки аминокислот и питательных веществ из поврежденных белков и других клеточных макромолекул для поддержания выживания клеток в стрессовых условиях. У дрожжей индукция аутофагии связана со снижением скорости роста, что проявляется в уменьшении размеров колоний в стрессовых или летальных условиях. Поразительно, но мы наблюдали, что предварительная обработка кофеином приводила к увеличению числа мелких колоний в поколениях, когда эволюционирующая линия демонстрировала AП.
В данной работе мы демонстрируем, что мутации, отобранные в нескольких эволюционировавших в лаборатории линиях, связали ответ на нейтральное воздействие кофеином с основными генами аутофагии. В этих эволюционировавших линиях условная активация аутофагии через AП обеспечивала толерантность и усиливала последующий отбор мутаций в генах, специфичных для преодоления токсичности 5-FOA. Эти результаты предлагают новый взгляд на то, как обширные геномные генетические взаимодействия аутофагии могли способствовать возникновению AП в течение короткого эволюционного периода для потенцирования отбора мутаций, способствующих устойчивости к 5-FOA.
Мы предполагаем, что патогены могут использовать переключение релевантных для хозяина сигналов окружающей среды на аутофагию в качестве механизма для быстрого развития AП-опосредованной генерализованной толерантности к различным летальным агентам. Заблаговременная готовность благодаря условной индукции аутофагии создает окно возможностей для клеток встретить и выбрать мутации, способствующие резистентности, в генах, непосредственно связанных с механизмом действия данного препарата. Эта модель предлагает адаптивную эволюционную перспективу для широкой ассоциации аутофагии с развитием лекарственной резистентности, и переносит последствия этого феномена на возникновение резистентности у патогенов. Кроме того, эта модель предполагает, что препараты, подавляющие аутофагию, могут повысить эффективность лечения, блокируя основной эволюционный путь приобретения лекарственной резистентности.
