Группа ученых из Австралии и Израиля продемонстрировала, что грибок Candida auris, ассоциирующийся с опасными для жизни и резистентными инфекциями, избегает врожденного иммунного ответа хозяина, разрушая макрофаги путем метаболического перепрограммирования. Грибок также способен избегать антимикробного воспалительного ответа.
Candida auris является новым грибком, вызывающим мультирезистентные и панрезистентные инфекции с высоким уровнем смертности. Некоторые исследования предполагают, что клеточные стенки грибков могут играть роль в уклонении от иммунитета, защищая грибок от распознавания макрофагами. Однако некоторые данные противоречат этим выводам, показывая, что клеточная стенка Candida auris вызывает более сильные провоспалительные реакции у хозяев по сравнению с другими распространенными грибковыми патогенами. Такой недостаток информации о механизме патогенеза Candida auris затрудняет разработку новых терапевтических средств с улучшенной противогрибковой активностью.
В настоящем исследовании, опубликованном на сервере препринтов bioRxiv ученые исследовали механизмы, используемые Candida auris, чтобы избежать иммунного ответа хозяина. Результаты этой работы показали, что Candida auris избегает иммунного распознавания и сдерживания макрофагами и вызывает разрушение макрофагов, вызывая метаболический стресс. Проанализировав изоляты четырех различных патогенных групп Candida auris, ученые обнаружили, что этот грибок разрушает макрофаги, нарушая гликолитический метаболизм. Одновременно грибок продемонстрировал способность избегать распознавания и уничтожения инфламмасомой NLRP3. NLRP3 инфламмасома является жизненно важным компонентом врожденной иммунной системы, который опосредует активацию воспалительной протеазы (каспазы-1) и вызывает секрецию провоспалительных цитокинов в ответ на микробную инфекцию.
Исследуя инфицированных Candida auris мышей, ученые наблюдали, что делеция транскрипционного активатора TYE7 приводит к ингибированию гликолитического метаболизма, снижению его способности уничтожать макрофаги и ингибированию его способности устанавливать инфекцию в почках. Эти наблюдения показывают, что TYE7 служит жизненно важным транскрипционным регулятором метаболизма и патогенеза Candida auris. Благодаря платформе визуализации живых клеток, ученые показали, что Candida auris начинает ускользать от распознавания макрофагами через 8-10 часов после инфицирования и начинает разрушать макрофаги через 16-18 часов после заражения.
Дальнейший анализ показал, что Candida auris не вызывает лизис макрофагов. Вместо этого гликолитическая метаболическая способность грибка поддерживает его пролиферацию в макрофагах, что приводит к постепенному увеличению грибковой нагрузки до определенного порога, вызывающего нелитическое разрушение макрофагов. Такое нелитическое разрушение макрофагов может объяснить отсутствие активации NLRP3 инфламмасомы в ответ на инфекцию Candida auris. Результаты исследования показали, что благодаря нелитическому механизму фагосомальная мембрана остается неповрежденной. Поэтому NLRP3 инфламмасомы не работают, так как для их активации необходим разрыв фагосомальной мембраны в результате инвазивного гифального роста грибков.
Основываясь на этих наблюдениях, ученые предполагают, что метаболические адаптации позволяют Candida auris расти внутри макрофагов и вызывать нелитический рост, что в совокупности способствует его ускользанию от антимикробных воспалительных реакций. Ученые также выявили иммунометаболическое перепрограммирование макрофагов, приводящее к усилению гликолитического метаболизма. Для макрофагов это консервативный механизм ответа на патогены. Однако они не наблюдали никакой индукции гликолиза в мононуклеарных клетках периферической крови. Как отмечают ученые, "и человеческие, и мышиные макрофаги подвергаются иммунометаболическому перепрограммированию в ответ на Candida auris, что делает их восприимчивыми к конкуренции с глюкозой со стороны Candida auris, вызывающей гибель иммунных клеток".
Таким образом, исследование демонстрирует, что Candida auris изменяют метаболизм, чтобы избежать распознавания макрофагами. Это подвергает макрофаги метаболическому стрессу, что приводит к их гибели. Учитывая результаты исследования, ученые предполагают, что метаболические манипуляции могут служить эффективным вмешательством для инициирования опосредованного фагоцитами уничтожения Candida auris и контроля инфекции.
