Эритроциты тоже могут быть стражами иммунитета
Эритроциты, переносящие кислород, также захватывают ДНК патогенов и поврежденных клеток.
Когда примерно 30 триллионов человеческих эритроцитов путешествуют по кровеносной системе и снабжают ткани кислородом, они, возможно, делают то, чего биологи не ожидали: сканируют признаки инфекций и повреждений. Согласно новым данным, которые значительно расширяют их роль, красные кровяные тельца улавливают подозрительную ДНК микроорганизмов или поврежденных тканей и предупреждают иммунную систему об опасности.
"Это новая иммунная функция эритроцитов весьма интересна", - говорит патолог Стивен Шпитальник из Колумбийского университета. "Я думаю о 17 различных применениях". Результаты исследования позволяют предположить, что иммунная функция связана, например, с анемией, которая часто поражает людей с сепсисом, COVID-19 и другими заболеваниями, и указывают на способы борьбы с ней.
Когда человеческие эритроциты созревают, они теряют свою ДНК и все органеллы. По словам врача-пульмонолога и реаниматолога Ниламы Мангалмурти из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета, чья группа сделала открытие, связанное с захватом ДНК, традиционно считалось, что "это инертные мешки с гемоглобином", способные лишь перегонять кислород. Однако со временем ученые открыли другие функции этих клеток, например, управление уровнем оксида азота в крови, молекулы, которая стимулирует расширение кровеносных сосудов.
В принципе, эритроциты могли бы стать хорошими защитниками человеческого тела - не только из-за их количества, но и из-за того, что они проникают в закоулки органов и тканей. Исследователи обнаружили, что некоторые позвоночные, такие как рыбы и птицы, используют эритроциты для защиты и даже натравливают их на патогены. Но у человека и других млекопитающих доказательства их иммунной роли остаются неубедительными.
В исследовании 2018 года исследовательская группа Мангалмурти нашла ключ к разгадке. Ученые установили, что в эритроцитах присутствует тип молекулярного сенсора, известный как толл-подобный рецептор 9 (TLR9), который распознает молекулы ДНК, содержащие пары нуклеотидных оснований цитозин и гуанин, и прилипает к ним. Поврежденные клетки человека выделяют такую ДНК, а ДНК бактерий и других патогенов также богата этими цитозин-гуаниновыми дуэтами, или CpG-мотивами. Они вызывают сильную реакцию иммунной системы, которую исследователи приписывают в первую очередь лейкоцитам, которые также являются носителями TLR9.
Но последнее исследование Мангалмурти и ее коллег, опубликованное на этой неделе в журнале Science Translational Medicine, свидетельствует о том, что в этом процессе принимают участие и эритроциты. В лабораторных условиях исследователи проследили, что происходит, когда эритроциты захватывают CpG-содержащую ДНК. Небольшое количество ДНК не оказывало влияния на клетки, но большее количество заставляло их сжиматься, что свидетельствовало о том, что они реагируют на стимул. Такая реакция эритроцитов может предупредить иммунную систему о наличии чужеродной ДНК или повреждении тканей, предполагают исследователи. Она может помочь управлять и менее полезным иммунным ответом. Мангалмурти и ее коллеги обнаружили, что введение мышам эритроцитов, захвативших CpG-содержащую ДНК, вызывает воспалительные процессы во всем организме. У людей подобные процессы воспаления являются отличительной чертой сепсиса.
Сторожевая роль эритроцитов также может помочь объяснить распространенное осложнение у госпитализированных пациентов. "Почти все пациенты, находящиеся в реанимации, страдают анемией уже на третий день пребывания в отделении интенсивной терапии, - говорит Мангалмурти. Когда кровь проходит через селезенку, макрофаги, обычно поглощают старые и поврежденные эритроциты. Здоровые эритроциты могут избежать выбраковки, если на их поверхности присутствует особый белок "не ешь меня". Но в лабораторных условиях, как обнаружили исследователи, встреча с ДНК, несущей CpG, заставляет клетки скрывать часть этого белка, который дает отпор макрофагам.
Исследователи наблюдали за последствиями этого изменения у мышей. Когда они делали трансфузию эритроцитов животным, макрофаги в их селезенке поглощали клетки, подвергшиеся воздействию ДНК, содержащей CpG, но поглощали меньше эритроцитов, не встречавшихся с ДНК. Исследователи также обнаружили, что эритроциты пациентов с сепсисом и анемией содержали больше ДНК, чем клетки пациентов только с сепсисом. У пациентов с COVID-19 и анемией наблюдалось такое же различие по сравнению с пациентами, у которых был только COVID-19, что говорит о том, что высокий уровень ДНК провоцирует разрушение клеток.
"Теперь мы можем сказать, что эритроциты обладают иммунной функцией" у людей и других млекопитающих, говорит Мангалмурти. По ее мнению, большую часть времени клетки служат в качестве уборщиков, выполняющих обычные функции по очистке организма, подметая потенциально вредную ДНК, которая просачивается в кровоток из множества клеток тела, умирающих каждый день. Но во время инфекции или после травмы эта ДНК может попасть в кровоток.
Тогда эритроциты приносят себя в жертву, побуждая макрофаги съесть их, предупреждая иммунную систему и вызывая воспаление.
Однако если макрофаги потребляют слишком много эритроцитов, может возникнуть анемия. Препараты, которые предотвращают прилипание ДНК к TLR9 на эритроцитах, могут лечить анемию, предполагает Мангалмурти. Она и ее коллеги также изучают вопрос о том, может ли ДНК, прилипшая к эритроцитам, помочь в диагностике инфекций.
Исследователей "следует похвалить за строгость их экспериментального подхода", - говорит клинический патолог Робертсон Девенпорт из Мичиганского университета. Но он добавляет, что необходимы дополнительные данные, чтобы подтвердить, что эритроциты необходимы для иммунной защиты млекопитающих. Дэвенпорт добавляет, что анемия у пациентов с сепсисом может быть вызвана несколькими причинами, и существует мало доказательств того, что причиной является чрезмерное потребление макрофагами эритроцитов. Но опять же, отмечает он, "мы не очень тщательно искали".
Со временем, убеждена Мангалмурти, биологи взглянут на эти переносчики кислорода в совершенно новом свете.
