От иммунитета до метаболизма и психического здоровья - создается впечатление, что микробиом кишечника связан со всеми аспектами здоровья и болезней человека.
Многочисленные исследования установили ассоциации между бактериями кишечника человека и физиологией хозяина, но определение молекулярных механизмов, лежащих в основе этих ассоциаций, является сложной задачей. "Исследования микробиома должны перейти от создания ассоциаций к определению функций и причинно-следственных связей, - говорит руководитель исследования Рамник Ксавье, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе. Такие знания необходимы для изучения того, как манипулировать бактериями кишечника для лечения или профилактики заболеваний.
Группа под руководством Ксавье совершила уникальный прорыв, соединив эти точки для одной важной бактерии кишечника. "Настоящее значение этой работы заключается в том, что мы соединили бактерию, молекулу, которую она производит, путь, по которому она действует, и биологический результат", - сказал Джон Кларди, профессор биологической химии и молекулярной фармакологии и соавтор исследования вместе с Ксавьером. "Это очень редкое явление".
Кларди, Ксавье и их коллеги сосредоточились на Akkermansia muciniphila, виде, который составляет впечатляющие 3 % микробиома кишечника. Бактерия получила свое название от кишечной слизи, которую она расщепляет. Исследование за исследованием предполагало, что A. muciniphila играет ключевую роль в поддержании здоровых иммунных процессов, защищая от таких заболеваний, как диабет 2-го типа и воспалительные заболевания кишечника, а также делая раковые клетки более восприимчивыми к терапии иммунными контрольными точками. Однако до настоящего исследования никто не мог подтвердить эту связь и показать, как это происходит. В статье, опубликованной 27 июля в журнале Nature, исследователи показали, что связь начинается с липидов клеточной мембраны A. muciniphila. "Это открытие было довольно неожиданным. Обычно в запуске иммунного ответа участвуют белки или сахара", - отмечает Кларди.
Выяснив молекулярную структуру липида, команда обнаружила, что он взаимодействует с двумя рецепторами на поверхности многих иммунных клеток. Эти рецепторы, известные как толл-подобный рецептор 2 и толл-подобный рецептор 1, обнаруживают бактерии и помогают иммунной системе определить, друзья это или враги. В данном случае версии TLR2 и TLR1 связывались друг с другом таким путем, которого ученые раньше не видели.
Исследователи показали на клеточных культурах, что активация липидом TLR2-TLR1 может вызвать высвобождение определенных цитокинов, участвующих в воспалении, в то время как другие цитокины остаются незадействованными. Они также выяснили, что липиды помогают поддерживать иммунный гомеостаз. Авторы обнаружили, что низкие дозы этого липида действуют как поводок, не позволяя иммунной системе реагировать на потенциально опасную молекулу до тех пор, пока эта молекула не достигнет значительных уровней. С другой стороны, они убедились, что высокие дозы липидов стимулируют иммунный ответ не больше, чем низкие или средние дозы, поддерживая здоровый потолок воспаления.
Эта работа открывает новые возможности для разработки лекарственных препаратов, использующих способность A. muciniphila манипулировать иммунной системой и бороться с заболеваниями. Сотрудники лаборатории Кларди облегчили эту работу, раскрыв молекулярную структуру липида и выяснив, как ученые могут легко производить его и подобные ему липиды в лаборатории. Исследование также дает модель для точного определения того, как другие члены микробиома кишечника действуют на организм. "Вы можете изменить бактерию и применить тот же набор тестов", - говорит Кларди.
Авторы исследования показали, что, вопреки ожиданиям многих людей в этой области, для такой работы не нужны сложные методы. Они использовали традиционные методы, такие как спектроскопический анализ и химический синтез, чтобы найти и изучить молекулу липида. По словам Кларди, несмотря на свою "замечательную активность", липид имеет "обычную структуру", которая не попала бы в поле зрения более продвинутых геномных или метаболомных анализов. "Микробиом кишечника и иммунная система очень сложны, что заставляет ожидать, что и ответы будут сложными", - сказал он.
"Но иногда сложные вещи - это просто много простых вещей".
Выводы были сделаны на основе опыта нескольких типов экспериментов. В работе ученых сочетались химия, структурная биология и фармакология, специализация лаборатории Кларди, с биологическим и иммунным анализом, сильными сторонами лаборатории Ксавье. Работа над таким исследованием, которое основано на фундаментальной биохимии и имеет непосредственное отношение к здоровью человека, - это замечательно", - говорит Кларди. "В принципе, такая работа - это то, чем мы должны заниматься, но не всегда все получается".
