Международная группа ученых разработала метод модификации одного из классов антибиотиков, используя микроорганизмы, которые производят эти соединения естественным образом.
Результаты исследования, опубликованные 25 июля в журнале Nature Chemistry, могут привести к производству антибиотиков, которые эффективны против лекарственно-устойчивых бактерий.
Команда начала работу с микроорганизма, генетически запрограммированного на производство антибиотика эритромицина. Ученые из Института органической химии и химической биологии Университета Гете в Германии задались вопросом, можно ли генетически изменить эту систему, чтобы производить антибиотик с одним дополнительным атомом фтора, что часто улучшает фармацевтические свойства.
"Мы анализировали синтез жирных кислот в течение нескольких лет, когда обнаружили часть мышиного белка, который, как мы полагали, можно использовать для направленного биосинтеза этих модифицированных антибиотиков, если добавить его в биологическую систему, которая уже может производить исходное соединение", - рассказывает Мартин Гринингер, профессор биомолекулярной химии Университета Гете. Работая с лабораторией Дэвида Шермана из Мичиганского университета, который специализируется на этой биологической системе сборки, ученые использовали генетическую инженерию для замены одной части родного механизма системы на функционально похожий ген мыши.
"Это все равно, что взять одну деталь двигателя из Mercedes и вставить ее в Porsche, чтобы сделать лучший гибридный двигатель. Вы получаете двигатель Porsche, который может делать новые вещи и работает еще лучше", - комментирует Шерман. "Теперь мы можем воспользоваться преимуществами этой белковой инженерии для создания новых соединений с очень желательным атомом фтора, который химики долгое время пытались добавить к макролидным антибиотикам".
Причина, по которой добавление атома фтора так востребовано, заключается в том, что он изменяет не только структуру конечного продукта, но и его способность убивать бактерии и безопасно использоваться при лечении пациентов. Эритромицин действует путем связывания и блокирования активности бактериальных рибосом, но некоторые бактерии выработали способы предотвращения этого связывания, что делает их резистентными к лечению антибиотиками. Изменение структуры антибиотика с помощью атома фтора преодолевает это эволюционное преимущество, восстанавливая способность соединения бороться с бактериями.
Хотя химики разработали методы синтетического добавления фтора, этот процесс является сложным и требует использования токсичных химических реагентов. Новый метод биосинтеза, разработанный исследователями позволяет преодолеть эти трудности. "Это очень интересная разработка, потому что мы можем обойти все трудоемкие синтетические этапы и опасные химикаты", - считает Шерман. "Мы показали, что можем перепрограммировать организм на непосредственное производство фторированного продукта".
Авторы подчеркивают, что до появления фторированных соединений в клинике пройдет еще несколько лет. Но полученные результаты предлагают более эффективный путь для разработки новых антибиотиков и даже противовирусных и противораковых препаратов. "Наш подход оказался успешным для небольшого количества антибиотиков, но в конечном итоге он может быть использован для разработки широкого спектра фармацевтических препаратов с минимальным использованием токсичных химических веществ и побочных продуктов", - отметил Гринингер.
