Хотя основные медицинские предпосылки играют важную роль, многие аспекты того, почему тяжесть COVID-19 может сильно отличаться от одного случая к другому, остаются неясными.
Новое исследование выявило десятки геномных вариаций, которые могут определять эти труднопредсказуемые различия в клинических исходах. Согласно результатам работы, проведенной учеными Университета Пенсильвании, геномные варианты в четырех генах, критически важных для инфекции SARS-CoV-2, включая ген ACE2, оказались мишенями естественного отбора и связаны с особенностями заболеваний, наблюдаемых у пациентов с COVID-19. Исследование, в котором использовались геномные данные из различных глобальных популяций, предполагает, что эти варианты могли развиться в ответ на прошлые контакты с вирусами, подобными SARS-CoV-2. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Это исследование иллюстрирует подход нашей лаборатории к геномным исследованиям: мы пользуемся тем, что происходит в природе, и сигнатурами естественного отбора для выявления функционально важных вариантов, которые влияют на здоровье и болезнь", - говорит соавтор работы Сара Тишкофф. "Природа уже провела большую часть скрининга и может дать нам подсказки о том, какие части гена, например, ACE2, важны для инфекции".
Еще до объявления COVID-19 пандемией Джорджио Сируго из Медицинской школы Перельмана предположил, что существует генетическая основа восприимчивости к более тяжелым проявлениям или защиты от них. "Идея действительно классическая - инфекционные заболевания имеют генетический компонент хозяина", - говорит он. Он предложил Тишкофф и другим коллегам приступить к решению этого вопроса с помощью популяционно-генетического подхода.
Исследователи сосредоточились на нескольких генах, которые играют роль в том, как SARS-CoV-2 проникает в клетки: ACE2, TMPRSS2, DPP4 и LY6E. Они использовали геномные данные 2 012 этнически разных африканцев, включая людей, ведущих традиционный образ жизни охотников-собирателей, скотоводов и земледельцев, а также 15 977 людей европейского и африканского происхождения из Penn Medicine BioBank, у всех из которых имелись соответствующие данные электронной медицинской карты. В поисках вариаций в этих генах, свидетельствующих об их отборе в ходе эволюции, ученые обнаружили 41 вариант в гене ACE2, которые влияли на аминокислотную последовательность белка. Хотя эти варианты были редкими, среди популяции охотников-собирателей Центральной Африки три варианта были обычным явлением.
"Это нас очень заинтересовало", - рассказывает Тишкофф. "Это группа туземцев, которая живет в тропиках и продолжает добывать себе пропитание, проводя много времени в джунглях. Они, вероятно, подвержены воздействию всех видов вирусов, попадающим людям от животных. Поэтому, даже если эта популяция не подвергалась воздействию именно SARS-CoV-2 в прошлом, они могли подвергаться воздействию похожих типов вирусов". Другими словами, эти генетические варианты могли эволюционировать, потому что обеспечивали защитный эффект против вирусов, сходных с SARS-CoV-2. У этих вариантов были признаки положительного отбора, что является еще одним доказательством того, что они дают преимущество.
Признаки естественного отбора присутствовали не только в тех частях генома, которые кодируют ACE2 и другие гены, но и в так называемых регуляторных областях, которые влияют на то, как и где экспрессируются эти гены. Многие из этих вариантов, по-видимому, подверглись так называемому очищающему отбору, который происходит, когда эволюционные силы выбирают для удаления варианты с негативным влиянием на приспособленность. "Мы увидели значительные признаки естественного отбора в регуляторных областях ACE2", - говорит Тишкофф. "Думаю, что это будет очень важно для анализа клинических исходов".
"Обнаружение трех несинонимичных вариантов в ACE2 у коренного населения Камеруна является важным фактом", - говорит соавтор исследования Альфред К. Нджамнши из Камерунского университета. "Регуляторные варианты, обнаруженные в ACE2, действительно указывают на мишени недавнего естественного отбора в некоторых африканских популяциях, и это может иметь важные последствия для оценки риска заболевания или сопротивляемости, которые требуют дальнейшего изучения".
Авторы отмечают, что редкие генетические варианты объясняют индивидуальные различия в тяжести заболеваний. В популяциях Восточной Азии они обнаружили вариации в регуляторной области ACE2, которые могут увеличивать экспрессию ACE2, что может влиять на степень инфицирования клеток хозяина вирусом SARS-CoV-2. "Чтобы знать наверняка, нам нужно проверить функцию этого варианта и посмотреть, сможем ли мы получить какие-то свидетельства того, что изменения в этом регионе связаны с восприимчивостью и тяжестью инфекции COVID", - отмечает Тишкоффа.
Эти вариации в некодирующих областях генома могут также влиять на то, в каких органах экспрессируются гены, что актуально, учитывая известное воздействие COVID-19 на сердце, мозг, легкие, почки и другие органы. Кроме того, рецептор ACE2 играет роль не только в связывании с белком шипа SARS-CoV-2; он также участвует в регуляции кровяного давления, и, таким образом, его варианты могут влиять на здоровье не только при заражении COVID.
Помимо ACE2, признаки естественного отбора были также обнаружены в кодирующей и регуляторной областях гена TMPRSS2, включая вариации, которые, по-видимому, развились после того, как ранние человеческие популяции отделились от других человекообразных обезьян. "В этом белке много специфичных для человека замен, что действительно интригует", - говорит Тишкофф, предполагая, что естественный отбор действовал на эти участки в ходе эволюционной истории человека после расхождения с предком шимпанзе более 5 миллионов лет назад. Группа выявила еще десятки вариантов в генах DPP4 и LY6E.
Чтобы выяснить клиническую значимость этих генетических вариаций, исследователи использовали данные Penn Medicine BioBank. Было обнаружено, что определенные варианты выявленных ими кодирующих областей действительно ассоциируются с заболеваниями, родственными или пересекающимися с COVID-19, включая респираторные заболевания, инфекции респираторно-синцитиального вируса, а также заболевания печени.
Основываясь на этих первых результатах, исследователи говорят, что дальнейшее изучение ключевых генетических вариаций может многое рассказать о том, как функционируют белки в контексте COVID-19 или других заболеваний. "С медицинской точки зрения, можно было бы определить новые терапевтические мишени или даже обеспечить персонализированную медицину в зависимости от того, какие вариации есть у пациента", - отмечает Сируго.
Авторы работы подчеркивают важность изучения генома в различных популяциях, поскольку некоторые из выявленных вариантов, которые могут быть клинически значимыми, были обнаружены только в африканских популяциях, которые ранее не исследовались подобным образом. "Это очень важный и уникальный аспект данного исследования", - говорит Тишкофф.
