Анализ генетических данных более чем 900 000 человек показал, что определенные участки ДНК, состоящие из коротких последовательностей, повторяющихся снова и снова, с возрастом становятся длиннее и все более нестабильными.
Короткие тандемные повторы (STR) длиной 1-6 пар нуклеотидов ДНК являются изменчивыми геномными элементами, оказывающими разнообразное влияние на клеточные и организменные фенотипы. Распространенные STR-полиморфизмы, которые были охарактеризованы в популяциях человека с помощью секвенирования с коротким и длинным считыванием, влияют на экспрессию генов. Экспансия тандемных повторов ДНК порождает генетические вариации в человеческих популяциях и тканях человека, что может вызвать наследственные нарушения, включая почечную недостаточность и заболевания печени. Более 60 наследственных заболеваний вызваны экспансией STR: к ним относятся такие тяжелые заболевания, как болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия и некоторые формы бокового амиотрофического склероза. Большинство людей несут в себе повторы ДНК, которые постепенно увеличиваются на протяжении всей их жизни, но эта нестабильность и то, какие генетические факторы ее контролируют, ранее не были полностью проанализированы.
Недавнее исследование ученых из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Института Брода и Гарвардской медицинской школы демонстрирует, что экспансия ДНК распространена гораздо шире, чем считалось ранее, и идентифицирует десятки генов, которые регулируют этот процесс, открывая новые возможности для разработки методов лечения, которые могли бы замедлить прогрессирование заболеваний. Авторы работы, опубликованной в журнале Nature, проанализировали данные полногеномного секвенирования 490 416 участников биобанка Великобритании и 414 830 участников исследовательской программы в США. Они разработали новые вычислительные методы для обнаружения и измерения длин повторов ДНК и их нестабильности на основе стандартных данных секвенирования. Ученые исследовали 356 131 полиморфное расположение повторов в геноме, отслеживая, как с возрастом меняется длина повторов в клетках крови, и выявляя генетические варианты, которые влияют на скорость экспансии. Они также искали связи между экспансией повторов и тысячами исходов заболеваний, чтобы обнаружить ранее неизвестные ассоциации с заболеваниями.
Авторы обнаружили, что соматическое распространение некоторых повторов находится под сильным генетическим контролем. Исследователи выявили 29 генетических локусов, в которых унаследованные варианты изменяют скорость распространения повторов ДНК, причем у людей с самым высоким и самым низким уровнем генетического риска эти эффекты различаются в четыре раза. Интересно, что одни и те же гены репарации ДНК оказывали противоположное воздействие на разные повторы: варианты, которые стабилизировали одни повторы, дестабилизировали другие. Исследование также показало, что экспансии в гене GLS, распространенность которых составляет около 0,03%, связаны с 14-кратным повышением риска тяжелых заболеваний почек и в три раза более высоким риском заболеваний печени.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что измерения повторов ДНК на основе анализа крови являются потенциальными биомаркерами для тестирования будущих методов лечения, направленных на замедление распространения повторов при таких заболеваниях, как болезнь Хантингтона. Вычислительные методы исследовательской группы теперь могут быть применены к другим крупным базам данных биобанков для выявления дополнительных нестабильных повторов и ассоциаций с заболеваниями.
Понимание того, почему одни и те же генетические модификаторы оказывают противоположное воздействие на разные повторы, потребует детальных исследований того, как процессы репарации ДНК различаются в зависимости от типа клеток и генетического контекста. Обнаружение заболеваний почек и печени, связанных с геном GLS, позволяет предположить, что в данных биобанков могут скрываться дополнительные нераспознанные нарушения распространения повторов, ожидающие своего обнаружения. "Мы выяснили, что большинство человеческих геномов содержат повторяющиеся элементы, экспансия которых усиливается с возрастом", - сказала ведущий автор исследования Марго Худжоэль. "Генетический контроль этих экспансий дает возможности терапевтического вмешательства. Природные генетические модификаторы показывают нам на какие молекулярные пути можно воздействовать, чтобы замедлить экспансию повторов при заболеваниях".
