Ученые обнаружили, что в борьбе между хозяевами и грибковыми патогенами недостаток марганца может привести к гибели Candida albicans.
Человеческий организм является надежным защитником от патогенных микроорганизмов, предпринимая множество мер, чтобы держать их на расстоянии. Один из методов борьбы - лишение бактериальных и грибковых патогенов ионов металлов. В недавнем исследовании, опубликованном в журнале PLOS Pathogens, ученые сообщили, что аппетит Candida albicans к марганцу имеет решающее значение для его патогенности.
Ионы металлов важны для выживания всех организмов; они служат кофакторами для почти 50% всех ферментов в биологии. "Если вы инфекционный микроб, вы получаете свои металлы от хозяина. Таким образом, вы находитесь в полной зависимости от хозяина в плане получения необходимых вам микроэлементов", - пояснила Валерия Кулотта, молекулярный биолог из Университета Джонса Хопкинса и соавтор исследования. Воспользовавшись этой идеей, Кулотта и ее сотрудники изучают влияние ограничения ионов металлов на C. albicans - распространенный грибковый патоген, вызывающий кандидоз. Ранее ее группа обнаружила, что хозяин модулирует доступность меди для контроля роста грибков во время инфекции. Однако C. albicans переключается между использованием меди и марганца, чтобы противостоять атаке иммунной системы.
Чтобы понять, как C. albicans накапливает марганец, команда Кулотты использовала CRISPR-Cas9 для нокаута генов Smf12 и Smf13, чтобы нарушить функцию транспортера марганца. В отсутствие функционирующих транспортеров обедненный уровень марганца в грибках снижал активность ферментов и развитие клеточной стенки, что свидетельствует о том, что марганец необходим для биологических и морфологических аспектов в клетках.
Исследователи обнаружили, что марганец обеспечивает те же механизмы, которые строят клеточную стенку и опосредуют переход в длинную, ветвящуюся гифальную форму. Этот вывод имеет большое значение, поскольку патогенность C. albicans исследователи частично связывают с его морфологической пластичностью. Этот полиморфный грибок переходит от почкующейся дрожжевой формы, которая прикрепляется к клеткам хозяина и распространяется по кровотоку, к нитевидной гифальной форме, которая проникает в ткани хозяина и вторгается в них. Таким образом, неудача при переходе в гифальную форму влияет на вирулентность грибка.
Чтобы определить степень влияния марганца на морфологию грибков, исследователи наблюдали за их развитием. При снижении функциональности транспортеров марганца мутантные штаммы грибков не получали достаточного количества марганца, что препятствовало морфогенному переходу C. albicans в гифальную форму. Исследователи заметили, что гифы мутантов Smf12 и Smf13 укорачиваются и добавление марганца восстанавливает этот дефект, подтверждая его необходимость для перехода от почкующихся дрожжей к гифам.
Далее исследователи изучили влияние грибковых инфекций, вызванных мутантами Smf12 и Smf13, в мышиной модели, где основной тканью-мишенью являлась почка. Они отметили снижение уровня марганца в тканях почки на 25-40% во время инфекции. Это первое сообщение о снижении уровня марганца в тканях как ответной реакции хозяина, которое подтверждает аналогичные изменения уровня таких металлов, как цинк, медь и железо. Без доступа к марганцу мутанты C. albicans не могли формировать гифальные филаменты, необходимые для инвазии в ткани, а снижение вирулентности способствовало повышению выживаемости инфицированных мышей. "Все это является частью попытки хозяина забрать эти металлы у грибка как элемента защитного механизма почек, в которых падает количество марганца. Мутанты C. albicans, которые не могут получить достаточное количество марганца, не могут колонизироваться, и это хорошая новость для мышей", - поясняет Кулотта.
Для Джеймса Алспауга, врача-инфекциониста из Университета Дьюка, который не принимал участия в исследовании, эти результаты показывают, насколько важен марганец для выживания. "Когда они использовали мутантные транспортеры, грибок переставал быть полностью патогенным", - отметил он. Полученные результаты свидетельствуют о важности приобретения марганца для C. albicans и о том, что недостаточное его количество негативно сказывается на его патогенности, что закладывает основу для дальнейших исследований. "Это может быть мишенью, а может быть и чем-то другим в марганцевом клеточном механизме", - говорит Алспауг. Хотя марганец считался "забытым металлом", эта работа выводит его на передний план во взаимодействии хозяина и патогена. Группа Кулотты надеется, что роль марганца не ограничивается только C. albicans, а распространяется и на другие грибки, имеющие важное значение в здравоохранении.
