Благодаря антиретровирусным препаратам люди, живущие с ВИЧ, могут вести долгую и относительно здоровую жизнь.
Но даже если вирус практически не обнаруживается, ВИЧ-инфицированные люди чаще страдают от хронического воспаления, чем люди без него, что может подвергать их риску развития ряда заболеваний, включая атеросклероз и различные неврологические расстройства. Новое исследование, опубликованное 22 ноября в журнале Cell Reports, показало, что белок, вырабатываемый ВИЧ и называемый Nef, может вызывать длительное хроническое воспаление в мышиной модели ВИЧ, причем воспаление может сохраняться даже при полном подавлении или даже уничтожении вируса. Это, по мнению авторов исследования, может объяснить, почему такое воспаление возникает у людей с ВИЧ.
"Это очень хорошая статья", - считает Майк Пауэлл, молекулярный биолог из Медицинской школы Морхауса, который не принимал участия в исследовании. "Мы уже некоторое время предполагали, что Nef участвует в этом воспалении". Согласно исследованию, Nef может вызывать долгосрочные генетические изменения в иммунных клетках - явление, известное как тренированный иммунитет. Эти изменения "подготавливают" клетки, поэтому они постоянно находятся "в боевой готовности", как выразились авторы исследования, и готовы запустить сильный воспалительный ответ против будущих иммунных вызовов.
Авторы исследования, группа из Университета Джорджа Вашингтона, уже связывали Nef-содержащие экзосомы - наноразмерные липидные упаковки, которые переносят небольшие молекулы от клетки к клетке - с воспалением и накоплением холестерина в иммунных клетках. Однако они не знали, как долго длится эффект. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи начали с воздействия на иммунные клетки человека, в частности моноциты, экзосомами, содержащими Nef. Затем, через шесть дней, исследователи подвергли клетки воздействию липополисахаридов (LPS), которые обычно находятся на стенках бактериальных клеток, чтобы вызвать иммунный ответ.
Исследователи обнаружили, что воздействие Nef вызвало ряд провоспалительных изменений в иммунных клетках. В ответ на LPS клетки, подвергшиеся воздействию Nef, вырабатывали более высокие уровни воспалительных цитокинов TNF-α и интерлейкина-6 (IL-6), чем клетки, не подвергшиеся воздействию Nef. Эксперименты с RNA-seq показали, что иммунные клетки, подвергшиеся воздействию Nef, повышали уровень генов, участвующих в цитокиновых и воспалительных путях, включая несколько генов, кодирующих интерлейкины. Клетки также накапливали холестерин, формируя липидные рафты, в которых располагаются рецепторы антигенов, способные запускать воспалительные реакции. Оказалось, что Nef вызывает эпигенетические изменения экспрессии генов, реструктурируя хроматин и воздействуя на гены, связанные с воспалением, с помощью транскрипционного механизма клеток. Однако, по словам соавтора исследования иммунолога Майкла Букринского, механизм, стоящий за этой перестройкой, остается неясным.
Буркинский и его коллеги проверили, может ли Nef изменять иммунные клетки in vivo, введя мышам экзосомы, содержащие Nef. Примерно через неделю ученые выделили иммунные клетки из костного мозга мышей и подвергли их воздействию LPS. Иммунные клетки мышей, которым вводили Nef, в ответ на LPS вырабатывали более высокий уровень цитокина TNF-α, чем клетки, не подвергавшиеся воздействию Nef, что аналогично результатам, полученным in vitro. Этот эффект, как обнаружили исследователи, сохранялся до нескольких месяцев после первоначального воздействия, но Буркинский говорит, что не уверен, как долго изменения будут продолжаться после этого периода.
Исследователи также имплантировали облученным мышам костный мозг от животных, получивших инъекцию Nef, и смогли наблюдать тот же эффект в течение 11 недель после имплантации. Это указывает на то, что взаимодействие между Nef и иммунными клетками, а не другими клетками, было ответственно за феномен длительной иммунной тренировки. "К нашему удивлению, мы обнаружили, что это очень, очень долговременное изменение", - говорит Букринский. "Клетка приобретает некий тип памяти после встречи с белком Nef".
По словам авторов, это согласуется с существующей идеей об тренированном иммунитете, поскольку долгосрочные генетические изменения в иммунных клетках привели к измененным реакциям на будущие, не связанные с ними иммунные вызовы. А учитывая, что ученые подвергли культивированные иммунные клетки воздействию менее половины концентрации Nef, обнаруженной в крови ВИЧ-пациентов с невыявленным уровнем вируса, этот процесс вполне может происходить у людей с ВИЧ, утверждает Букринский. Однако они не проводили никаких тестов на пациентах.
"Это отличная статья", - отмечает Крейг Бонд, молекулярный биолог из Медицинской школы Морхауса, который не принимал участия в исследовании. Бонд говорит, что исследователи по-прежнему находят экзосомы в крови пациентов с ВИЧ, принимающих антиретровирусные препараты, и поэтому "я бы сделал еще один шаг вперед и привел аргументы в пользу того, что именно эти экзосомы вызывают этот "тренировочный" эффект... Это явно процесс, который вызывает воспаление".
Этот процесс может происходить и при других вирусных инфекциях, считает Букринский. "Неясно, какие вирусы вызывают тренированный иммунитет. "Например, вызывает ли COVID эту гиперреактивность или нет, пока не ясно". Далее исследователи хотят описать механизм, с помощью которого Nef вызывает тренированный иммунитет. "Это очень важно для [разработки] терапевтических методов лечения".
