В то время как опасения по поводу COVID-19 в значительной части мира ослабевают, возникают новые опасения по поводу его долгосрочных последствий.
Среди них - опасения, что может увеличиться распространенность двигательных расстройств, в частности паркинсонизма. Новый обзор, опубликованный в Journal of Neural Transmission, пытается обобщить все известное о связи между вирусными заболеваниями и паркинсоническими расстройствами, чтобы облегчить дальнейшие исследования.
Двигательные расстройства после вирусного заболевания являются одним из наиболее распространенных типов вторичных двигательных расстройств, проявляющихся чаще всего в виде дистонии у детей и паркинсонизма у взрослых. Например, летаргический энцефалит и постэнцефалитный паркинсонизм возникли после пандемии испанского гриппа (грипп A H1N1) сто лет назад.
Болезнь Паркинсона (БП) также наблюдалась после заражения гриппом, простым герпесом, гепатитами В и С. Патофизиология вторичной БП неизвестна, но она может быть вызвана немедленным или отсроченным повреждением нейронов. В первом случае параинфекционный паркинсонизм развивается в течение 15 дней после заражения. Это может быть вызвано вторжением нейротропного вируса в нигростриатные пути, который внедряется и реплицируется в нейронах, вызывая их разрушение. Такие вирусы могут попасть в центральную нервную систему (ЦНС) по нервам, преодолев гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) или через барьер кровь-цереброспинальная жидкость.
Альтернативно, косвенное повреждение может быть вызвано воспалением с активацией микроглии. Это приводит к выработке воспалительных химических веществ и активации Т-клеток. В результате повышения уровня цитокинов происходит повреждение сосудов, что снижает поступление кислорода к нейронной ткани, вызывая гипоксическое повреждение мозга.
Отсроченный или постинфекционный паркинсонизм может возникнуть в результате аутоиммунитета, вызванного генерализованной иммунной активацией или аберрантным нацеливанием иммунной системы хозяина на конкретный антиген. Такие реакции могут быть результатом молекулярной мимикрии, как при простом герпесе, когда антигены хозяина и вируса имеют сходные структуры, что приводит к активации Т- и В-клеток против обоих.
Другим возможным механизмом является активация сторонних клеток. В этом случае активированные вирусом Т-клетки атакуют инфицированные клетки, экспрессирующие вирусные пептиды, вызывая высвобождение цитокинов, таких как оксид азота (NO), фактор некроза опухоли (TNF) или лимфотоксин (LT). Они убивают не только инфицированную клетку, но и близлежащие здоровые клетки - этот процесс называется "убийством сторонних наблюдателей".
Наряду с этим иммунный ответ начинает нацеливаться не только на исходные пептиды (эпитопы) антигенной мишени, но и на соседние пептиды или даже эпитопы других антигенов. Такое "расширение эпитопов" приводит к более широкому воспалительному ответу. Наконец, хроническая инфекция в организме хозяина приводит как к расширению эпитопов, так и к независимому запуску В- и Т-клеток, вызывая аутоиммунитет, длительную иммунную активацию и хроническое воспаление. Неврологическое повреждение более вероятно при таком сценарии.
ВИЧ и БП
По оценкам, ВИЧ инфицировано почти 40 миллионов человек, склонных к опасным для жизни оппортунистическим инфекциям, если их не лечить должным образом и не поддерживать на высокоактивной антиретровирусной терапии. Заболевание характеризуется разрушением именно Т-клеток CD4, причем уровень этих лимфоцитов пропорционален вирусной нагрузке. Сообщается о раннем поражении ЦНС, при этом вирус проникает в мозг через инфицированные лейкоциты ("троянский конь") или в виде свободных вирусных частиц в инфицированных эндотелиальных клетках. Затем вирус поражает нейроны, а также поддерживающие их глиальные клетки.
При ВИЧ паркинсонизм проявляется рано, не реагирует на стандартное лечение и имеет необычные особенности, особенно ранний выраженный постуральный тремор. Заметное повреждение базальных ганглиев может вызвать паркинсонизм и другие признаки энцефалопатии, обусловленной ВИЧ. Акинетическая ригидность часто провоцируется антагонистами дофамина.
При развернутом синдроме приобретенного иммунодефицита у пациента с паркинсонизмом часто также наблюдаются признаки деменции, судороги и поражение белого вещества, а также периферических нервов. Прогноз плохой из-за характерной и тяжелой дегенерации нигральной области.
Вирус Западного Нила (WNV) и БП
За последние 20 лет WNV вызвал многочисленные вспышки заболевания, вызывая легкую лихорадку после инкубационного периода продолжительностью от 2 дней до 2 недель. У 1% пациентов проявляются острые неврологические симптомы, такие как менингит или энцефалит, подострый вялый паралич и множественные двигательные нарушения. Такие пациенты часто бывают пожилыми, злоупотребляют алкоголем или имеют в анамнезе трансплантацию органов.
Путь, по которому вирус попадает в мозг человека, неизвестен, но, возможно, через нарушенный ГЭБ в ответ на вызванные вирусом воспалительные цитокины, вырабатываемые на периферии. Также возможен ретроградный аксональный транспорт или перенос вируса эндотелиальными клетками.
Вирусная инфекция приводит к гибели нейронов. Двустороннее разрушение глубоких ядер серого вещества, особенно substantia nigra, для которых вирус является специфически нейротропным, вероятно, является причиной паркинсонизма у некоторых пациентов. Хотя большинство симптомов обычно проходят спонтанно, тремор может сохраняться в одном из десяти случаев, приводя к инвалидности.
Вирус японского энцефалита В (JEV) и БП
В отличие от других флавивирусов, JEV вызывает неврологические повреждения, включая двигательные нарушения, вялый паралич или судороги, во многих случаях приводящие к пожизненной инвалидности. После укуса ребенка комаром-переносчиком Culex вирус попадает в кровоток и инфицирует ЦНС через эндотелиальные клетки сосудистой сети ЦНС или через нарушенный воспаленный ГЭБ.
Прямое и воспалительное повреждение вызывает нейрональный апоптоз в дофаминергических нейронах многочисленных областей мозга, включая таламус, базальные ганглии, средний мозг и мозжечок. Трансмиссия дофамина и норадреналина нарушается, что вызывает характерные двигательные нарушения, вызванные JEV, примерно через 2-6 недель после острой энцефалитической фазы. Паркинсонизм, обусловленный JEV, включает брадикинезию, ригидность, маскообразное лицо и гипотонию, большинство из которых проходят в течение 3 недель, за исключением некоторых пациентов, у которых наблюдается постоянная утрата силы голоса.
Грипп и БП
Постэнцефалитный паркинсонизм (ПЭП) или летаргический энцефалит (ЛЭ) - это загадочный постинфекционный феномен. Первоначально он представлялся как совокупность неврологических нарушений с различными проявлениями, включая гриппоподобные симптомы, сонливость, проблемы с движениями глаз и двигательные нарушения в большинстве случаев. Вместе с тем, может возникнуть практически любой вид неврологических симптомов. В основе заболевания лежит диффузная атрофия мозга, выраженная потеря нейронов и глиоз, затрагивающий substantia nigra, с нейрофибриллярными слияниями.
Многие типы вируса гриппа А после системной инфекции проникают в нервную систему и поражают субстанцию нигра и гиппокамп. Это приводит к воспалению ЦНС с образованием белковых агрегатов и дегенерации в дофаминергическом pars compacta substantia nigra. Как правило, все это проходит, но постоянная микроглиальная активация и нейровоспаление, по-видимому, сохраняются, что позволяет предположить аутоиммунный процесс.
Интервал от заболевания до ПЭП растягивается от нескольких месяцев до нескольких лет, при этом наиболее распространенным проявлением является акинетическая ригидность. В некоторых случаях наблюдался положительный ответ на терапию леводопой.
Другие поствирусные паркинсонизмы и БП
Коксаки, западный лошадиный энцефалит, вирус Эбштейн-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV), полиовирус и простой герпес также ассоциируются с паркинсонизмом. Между тем, и другие вирусы связаны с повышенным риском развития симптомов паркинсонизма.
Помимо ПЭП, H1N1 может вызывать образование агрегатов α-синуклеина, подавляя образование аутофагосом, что способствует формированию белков неправильной формы. Эпитоп α-синуклеина, по-видимому, вовлечен в большинство поствирусных энцефалопатий, вероятно, через подавление аутофагических механизмов, которые обычно очищают организм от токсичных белковых остатков и предотвращают нейродегенерацию.
Несколько исследований показали более высокий риск развития идиопатической БП после диагностирования гриппа, что подтверждает роль вируса.
Инфицирование вирусом гепатита С (HCV) также связано с повышенным риском развития БП, хотя эта связь остается неясной, и риск развития БП может быть обусловлен скорее заболеванием печени, чем вирусным поражением. Это подтверждается тем, что неалкогольный стеатогепатит также является фактором риска БП. Другие исследования показали серьезное воспалительное повреждение после заражения HCV, которое, возможно, провоцирует БП. Еще одна возможность - нарушение дофаминергической функции из-за изменения работы транспортеров.
В случае с EBV также предполагается вирусная репликация, нарушение BBB, воспаление и повреждение нейронов, а некоторые исследователи считают, что патофизиологическим механизмом является аутоиммунитет.
Паркинсонизм и COVID-19
Пациенты с БП часто имеют респираторные проблемы из-за ригидности мускулатуры грудной стенки, препятствующей свободному дыханию, а также из-за аномальной позы и ослабленного кашлевого рефлекса. Это делает их более уязвимыми к тяжелому заболеванию в случае инфицирования SARS-CoV-2. Фактически, до 40% пожилых пациентов с БП умирают от этого заболевания, особенно те, у кого более длительная история болезни, и те, кому во время лечения требуется ИВЛ или другие аппаратные средства.
COVID-19 также связан с ухудшением мышечных функций у пациентов с БП в дополнение к вышеописанному острому ухудшению. Им может потребоваться увеличение дозы анти-ПД препаратов, и они сообщают о затуманенности сознания, усталости, ухудшении функции памяти и нарушении сна.
Было зарегистрировано несколько случаев паркинсонизма, возникшего после инфекции SARS-CoV-2, без предшествующего семейного анамнеза. В большинстве случаев этому признаку предшествовала энцефалопатия, и лишь некоторые из них реагировали на агонисты дофамина. В других случаях были выявлены гипоксия, осмотическая демиелинизация, вызванная гипергликемией, и инсульт базальных ганглиев, а несколько случаев произошли на фоне приема нейролептиков. Это, возможно, объясняет вторичный паркинсонизм.
