Иммунная молекула изменяет клеточный состав органоидов человеческого мозгаИммунная молекула изменяет клеточный состав органоидов человеческого мозга
Эти изменения могут помочь объяснить связь между материнской инфекцией и аутизмом, хотя необходимы дополнительные исследования.
Органоиды человеческого мозга, подвергшиеся воздействию интерлейкина, демонстрируют увеличение количества клеток радиальной глии - ключевых предшественников многих клеток мозга, а также изменения в экспрессии генов, говорится в новом исследовании. Результаты совпадают с данными, полученными на мышах, которых подвергали воздействию этих молекул до рождения. Дальнейшие эксперименты с этими органоидами мозга могут помочь ученым понять, почему тяжелая инфекция во время беременности связана с несколько повышенным шансом рождения ребенка-аутиста.
"Впервые мы показали, что органоиды мозга можно использовать для моделирования влияния материнской иммунной активации на развитие мозга, и что наши результаты в целом согласуются с мышиными моделями", - рассказывает ведущий исследователь Симона Майер, руководитель исследовательской группы в Институте клинических исследований мозга при Тюбингенском университете в Германии.
Как показали предыдущие исследования, интерлейкин-6 (IL-6), молекула, выделяемая лейкоцитами в ответ на инфекцию, может вызывать воспаление и влиять на развитие мозга плода у мышей.
Чтобы проверить, насколько эти результаты применимы к людям, Майер и ее коллеги вырастили органоиды мозга из стволовых клеток человека и обработали их гипер-IL-6 - сильнодействующей версией IL-6. Чтобы отразить то, как IL-6 повышается в организме после инфекции, команда Майер обрабатывала органоиды в течение 5-10 дней, начиная с 45-го дня их роста, когда они имитируют неокортекс в начале средней стадии беременности. Неокортекс является наиболее развитой частью мозга и играет ключевую роль в сенсорном восприятии, сознательном мышлении и языке. Обработка немного повысила в органоидах уровень клеток радиальной глии, которые дают начало нейронам и имеют выступы, которые "служат как железные дороги для миграции молодых нейронов к месту их окончательного расположения", как объясняет Майер, и таким образом " обеспечивают правильное расположение неокортекса".
Этот результат может объяснить, почему в органоидах через 35 дней после воздействия гипер-IL-6 наблюдаются аномальные изменения в количестве и расположении нейронов верхнего слоя. Эта работа "дополняет растущую литературу, свидетельствующую о том, что расстройство аутистического спектра связано с аномальной дифференцировкой нейропрогениторов, приводящей к изменению соотношения типов клеток в мозге", - считает Брэди Махер, ведущий исследователь Института развития мозга имени Либера в Балтиморе.
Из всех типов клеток в органоидах клетки радиальной глии показали наибольшие изменения в экспрессии генов после воздействия гипер-IL-6, включая увеличение количества генов, связанных с иммунным ответом, и уменьшение количества генов, участвующих в производстве белка. Этот результат подтверждает предыдущие исследования на животных и в моделях in vitro материнской иммунной активации.
Авторы исследования также определили гены, экспрессия которых изменилась после иммунных реакций в органоидах, но не в предыдущих мышиных моделях материнской иммунной активации. Хотя животные модели полезны для анализа аспектов аутизма и других заболеваний нейроразвития, "они могут не полностью отражать сложность человеческого мозга и его развития", - говорит Майер. Ученые подробно описали свои результаты 6 марта в журнале Molecular Psychiatry.
Главный недостаток исследования - отсутствие в органоидах иммунных клеток микроглии, которые опосредуют реакцию на активацию материнского иммунитета, считает Майер. Она и ее коллеги планируют включить микроглию в будущие эксперименты. Кроме того, органоиды были получены из стволовых клеток мужчин с нейротипичной психикой. Будущие исследования должны проверить органоиды, полученные от аутистов с историей материнской инфекции во время развития плода и без нее, что позволит выяснить, как генетика человека реагирует на воздействие окружающей среды.
В будущих исследованиях также следует создать органоиды из женских клеток и протестировать другие иммунные молекулы, такие как IL-17A. Майер соглашается с этим, отмечая, что "в мышиных моделях материнской иммунной активации потомство мужского пола реагировало более серьезной дисрегуляцией". Учитывая, что распространенность диагноза аутизма выше среди мальчиков по сравнению с девочками, возникает вопрос, есть ли у девочек механизмы сопротивляемости.
В целом, полученные результаты подтверждают давнюю обеспокоенность по поводу потенциального влияния материнской инфекции во время беременности на развитие плода. Однако, как бы ни были интересны клеточные модели ex vivo, все же необходимо подтвердить полученные результаты исследованиями in vivo.
