Вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1), известен своей удивительной способностью обходить иммунную систему.
Недавно ученые из Scripps Research и их коллеги раскрыли, как наша врожденная иммунная система - первая линия быстрой обороны организма при нападении на инородных захватчиков - обнаруживает ВИЧ-1, даже когда вирус присутствует в очень малых количествах.
Результаты исследования, опубликованные 8 июля 2022 года в журнале Molecular Cell, раскрывают двухступенчатую молекулярную стратегию, которая приводит в действие врожденный иммунный ответ при контакте с ВИЧ-1. Это открытие может повлиять на разработку лекарственных препаратов для лечения ВИЧ и вакцин, а также сформировать наше понимание того, как врожденный иммунный ответ задействован в других процессах, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.
"Это исследование показывает, как иммунная система может распознавать вирус, а затем активировать каскад событий, который приводит к иммунологической активации", - говорит соавтор работы Сумит Чанда. "С точки зрения терапевтического потенциала, эти результаты открывают новые возможности для создания вакцин и адъювантов, имитирующих иммунный ответ, и предлагают дополнительные решения для профилактики ВИЧ-инфекции".
Врожденная иммунная система активируется до адаптивной иммунной системы, которая является второй линией защиты организма, включающей более специализированные функции, такие как выработка антител. Одной из основных обязанностей врожденной иммунной системы является распознавание "самой себя" (наших собственных белков и генетического материала) и чужеродных элементов (таких как вирусы или другие патогенные микроорганизмы). Циклическая GMP-AMP синтаза (cGAS) - это ключевой сигнальный белок врожденной иммунной системы, который распознает ДНК, находящуюся в клетке. Если cGAS обнаруживает чужеродное присутствие, она активирует молекулярный механизм для борьбы с вторжением.
Однако, поскольку ВИЧ-1 является РНК-вирусом, он производит очень мало ДНК - настолько мало, что ученые не понимали, как cGAS и врожденная иммунная система способны обнаружить ее и отличить от нашей собственной ДНК.
Авторы обнаружили, что для активации врожденной иммунной системы против ВИЧ-1 требуется двухступенчатая проверка безопасности. На первом этапе полиглутамин-связывающий белок 1 (PQBP1) распознает внешнюю оболочку ВИЧ-1, как только он попадает в клетку и прежде чем он сможет реплицироваться. Затем PQBP1 маркирует вирус, действуя как сигнал тревоги для привлечения cGAS. Как только вирусная оболочка начинает распадаться, cGAS активирует дополнительные иммунные реакции против вируса.
Исследователи были удивлены тем, что для активации врожденного иммунитета против ВИЧ-1 требуется два этапа, поскольку большинство других ДНК-кодирующих вирусов активируют cGAS только в один этап. Эта концепция схожа с технологиями, использующими двухфакторную аутентификацию, например, требующими от пользователей ввести пароль, а затем ответить на электронное письмо с подтверждением.
Этот двухкомпонентный механизм открывает новые возможности для вакцинации, которая может использовать иммунный каскад, запускаемый до того, как вирус начнет реплицироваться в клетке хозяина, после того, как PQBP1 промаркирует вирус.
"Хотя адаптивная иммунная система была в центре внимания при исследовании ВИЧ и разработке вакцин, наши открытия ясно показывают критическую роль врожденного иммунного ответа в обнаружении вируса", - говорит Чанда. "Модулируя узкий промежуток времени в этом двухэтапном процессе - после того, как PQBP1 промаркирует вирусный капсид, и до того, как вирус сможет внедриться в геном хозяина и реплицироваться - можно разработать новые стратегии адъювантных вакцин против ВИЧ-1".
Проливая свет на работу врожденной иммунной системы, эти результаты также проясняют, как наши клетки реагируют на другие аутоиммунные или нейродегенеративные воспалительные заболевания. Например, было показано, что PQBP1 взаимодействует с тау - белком, который становится дисрегуляторным при болезни Альцгеймера - и активирует тот же воспалительный механизм cGAS. Исследователи продолжат изучать, как врожденная иммунная система участвует в возникновении и прогрессировании заболеваний, а также как она различает собственные и чужеродные клетки.
