Как и все клетки нашего организма, иммунные клетки стареют.
Со временем они становятся все менее и менее способными бороться с инфекцией, раком и болезнями. Ранее исследователи считали, что процесс старения клеток, известный как клеточное старение, является неизбежным следствием воздействия обычных инфекций и времени. Но исследование, опубликованное 15 сентября в журнале Nature Cell Biology, предполагает, что взаимодействие между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (АПК) на ранних стадиях иммунного ответа на вирусы может определять скорость старения Т-клеток.
Теломеры - это длинные, повторяющиеся последовательности ДНК, которые соединяют хромосомы и защищают их концы от разрушения. По мере старения клеток их теломеры становятся все короче и короче с каждым клеточным делением, пока в конце концов они не перестают делиться. Новое исследование показывает, что после инфекции, АПК, клетки, которые первоначально запускают иммунный ответ Т-клеток, представляя им чужеродный антиген, отрезают и передают свои теломеры Т-лимфоцитам.
Исследователи обнаружили, что когда АПК доставляют свои теломеры в Т-клетки, последние переходят в конфигурацию, подобную стволовым клеткам, что задерживает их старение. Авторы также обнаружили, что это взаимодействие повышает долгосрочный иммунитет у мышей, что позволяет предположить, что это открытие может проложить путь к более эффективной вакцинации. "Эта работа действительно интересна", - говорит Энтони Дж. Корравубиас, иммунолог из Калифорнийского университета, который не принимал участия в исследовании. Он говорит, что статья "проливает свет на действительно интересный механизм, который предотвращает старение Т-клеток".
Когда в организм попадает чужеродный агент, например, вирус, Т-клетки быстро делятся, и их количество резко возрастает. Ранее ученые знали, что Т-клетки используют теломеразу, фермент, который удлиняет теломеры, для борьбы с потерей теломер во время этого быстрого деления, что со временем может привести к укорочению теломер и окончательному старению. Однако теломеразы недостаточно для предотвращения старения Т-клеток, что заставляет ученых искать другой ключевой механизм, отвечающий за защиту от старения Т-клеток.
Ученые из Университетского колледжа Лондона под руководством иммунолога Алессио Ланна, изначально интересовались ролью, которую играют теломеры в старении иммунных клеток, и анализировали длину теломер во время иммунного ответа, когда обнаружили донорство теломер. Чтобы выделить иммунные клетки, Ланн и его сотрудники извлекли Т-клетки и клетки АПК из крови участников исследований, а затем культивировали эти клетки. Затем они подвергли клетки воздействию смеси антигенов, состоящей из фрагментов различных вирусов, чтобы убедиться, что АПК и Т-клетки объединились для воспроизведения реального иммунного ответа. Наконец, они проанализировали длину соответствующих теломер клеток с помощью метода секвенирования.
"Мы изучали иммунные синапсы между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками, когда сделали неожиданное открытие, - рассказывает Ланн. Когда АПК и Т-клетки, за которыми они наблюдали, соединялись, теломеры Т-клеток становились длиннее, а теломеры АПК сокращались. Это действие удлинило теломеры принимающих Т-клеток в 30 раз больше, чем это сделала бы теломераза.
Чтобы выяснить, действительно ли АПК жертвуют своими теломерами, исследователи пометили теломеры АПК флуоресцентными маркерами. После того, как клеткам был представлен антиген, исследователи увидели, что скопления теломер покидают ядра АПК и собираются на стыках между клетками АПК и Т-клетками. Затем ученые выделили эти заполненные теломерами везикулы с помощью сортировки везикул, активированной флуоресценцией. После доставки везикул, полученных от АПК, в Т-клетки, даже в отсутствие АПК, Т-клетки приняли теломерную ДНК АПК и прикрепили ее к концам своих хромосом.
Эти везикулы увеличивали пролиферацию Т-клеток и уменьшали количество Т-клеток с белками-маркерами старения, а также защищали популяции Т-клеток с короткими теломерами от раннего старения, обнаружили авторы исследования. Также увеличилось количество стволовых Т-клеток памяти, которые способны выполнять либо эффекторные функции, либо функции памяти при повторной встрече с патогеном. Эффекторные клетки участвуют в усилении воспаления и уничтожении инфицированных клеток, а клетки памяти сохраняют информацию об угрозах для организма, чтобы запустить иммунный ответ в будущем.
Предыдущие исследования, проведенные другими группами, показали, что в конфигурации, более похожей на стволовые клетки, Т-клетки живут дольше, чем дифференцированные, говорит Ланна. Полученные результаты позволяют предположить, что судьба некоторых Т-клеток - станут ли они стареющими или нет - определяется, когда АПК передают теломеры Т-клеткам. Это означает, что судьба некоторых Т-клеток предрешена еще до начала иммунного ответа. "Это противоречит догме в области иммунного старения", - утверждает Ланна.
Оказалось, что донорство теломер также повышает иммунитет в долгосрочной перспективе у мышей. В другом эксперименте исследователи подвергли Т-клетки воздействию вакцины против гриппа, затем одну группу Т-клеток подвергли воздействию везикул, наполненных теломерами, полученных от АПК, а другую группу - везикул без теломер. Затем они ввели Т-клетки отдельным группам мышей, которые также подверглись воздействию H1N1, штамма свиного гриппа. Мыши, не получившие никакого воздействия, погибли от гриппа почти мгновенно, но оба типа Т-клеток, как оказалось, защитили мышей после введения вируса. Через 15 дней исследователи снова подвергли обе группы мышей воздействию вируса H1N1. У мышей, получивших Т-клетки, обработанные заполненными теломерами везикулами, иммунный ответ на инъекцию H1N1 по-прежнему был сильным, но другая группа, получившая Т-клетки, умерла сразу же. Это говорит о том, что везикулы, полученные от АПК, могут помочь Т-клеткам поддерживать свою иммунную функцию в течение долгого времени, утверждают исследователи.
"Мы знаем, что можем ввести эти везикулы животному, и это защитит его от инфекции в долгосрочной перспективе", - говорит Ланн. По его мнению, везикулы можно даже включать в вакцины, чтобы продлить эффективность иммунизации или устранить необходимость в ревакцинации.
Исследователи также заметили, что АПК доставляют теломеры в одни Т-клетки, а в другие - нет, хотя неясно, почему. Используя Flow-FISH, метод, который подсчитывает клетки и анализирует длину их теломер одну за другой, команда обнаружила, что наивные Т-клетки - клетки, которые никогда не встречались с антигеном, и Т-клетки памяти - с большей вероятностью будут принимать теломеры. В то же время различные типы эффекторных Т-клеток менее склонны к этому.
Помимо потенциального применения в вакцинах, эти результаты могут открыть возможности для создания методов терапии, стимулирующих высвобождение везикул АПК и повышающих вероятность того, что Т-клетки примут везикулы, или технологий, позволяющих извлекать и доставлять везикулы, говорит Ланн. Старение Т-клеток связано с повышенным риском инфекций, рака и слабоумия, добавляет он, и такие методы лечения потенциально могут помочь отсрочить иммунное старение и связанные с ним заболевания.
"Я думаю, что это действительно потрясающее исследование, которое имеет большой потенциал в клинике, поскольку позволяет сделать вакцины более эффективными", -
говорит Корравубиас. Кроме того, "было бы интересно лечить пациентов, которые находятся в состоянии хронической инфекции, или в качестве профилактического средства, чтобы помочь им укрепить иммунитет против различных инфекций".
